瑞替普酶治疗急性肺血栓栓塞症的临床观察及炎症因子的变化

目的:急性肺血栓栓塞症（acute pulmonary thrombembolism，APTE）目前已成为我国常见的心血管系统疾病，发病率及病死率高，由于对此种疾病的认识不足，临床上漏诊及误诊率也很高，且治愈率低。对于大面积急性肺血栓栓塞患者，溶栓治疗是主要的治疗手段。目前溶栓剂大多数使用尿激酶，其溶栓效果一般，且并发症多。作为第三代溶栓剂瑞替普酶，溶栓方便、快捷而且安全，已较广泛应用于急性心肌梗死的治疗，而对于急性大面积肺栓塞的研究较少，其疗效和安全性尚待进一步证实。本研究通过对确诊APTE的患者应用瑞替普酶溶栓治疗，通过观察其治疗APTE的临床效果，以评价其疗效及安全性;同时监测溶栓治疗前后患者血浆中超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素10(interleukin-10，IL-10)浓度的变化，探讨APTE转归中hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-10等细胞因子的变化规律，为寻找反映APTE患者肺损伤程度的敏感指标和判断溶栓预后的预测指标提供线索。
　　方法:收集2010年10月至2013年11月我院联合解放军二五二医院确诊APTE的患者60例，均符合溶栓指征并排除溶栓禁忌症，随机分成2组，其中瑞替普酶溶栓治疗组30例、尿激酶溶栓治疗组30例，分别应用瑞替普酶或尿激酶溶栓治疗。观察患者溶栓治疗前及溶栓治疗后4小时的临床表现、心率(heart rate，HR)、收缩压(systolic pressure，SBP)、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）;溶栓前及溶栓后36小时予患者CT肺动脉造影及超声检查[应用超声心动图估测肺动脉最大收缩压，以三尖瓣最大返流速度估测最大跨瓣压差，加15mmHg为肺动脉最大收缩压，以此代表肺动脉压(pulmonary arterial pressure，PAP)]。对比分析溶栓前与溶栓后患者CT肺动脉造影的结果，联合上述临床常规检查项目作为判断溶栓效果的客观指标，同时以患者溶栓前后的临床表现为主观指标，综合判断溶栓效果[分为治愈、显效、好转、恶化、无效、死亡，有效率=（治愈+显效+好转）/总例数×100％];检测瑞替普酶溶栓治疗组溶栓前及溶栓后即刻、2小时、6小时、8小时、24小时患者血浆（空腹取血）中hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10水平，同时收集我院30例正常健康体检者的血浆（空腹取血）作对照。分析上述各细胞因子(hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10)在APTE转归中的变化规律及相互作用。
　　结果:
　　1.在本实验条件下，瑞替普酶溶栓治疗组与尿激酶溶栓治疗组相比较，两组患者治疗前的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、下肢深静脉血栓、HR、SBP、PAP、PaO2，PaCO2等均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性(Table1)。
　　2.分别与治疗前相比，两组治疗组患者溶栓后呼吸困难、胸痛、晕厥、咯血、心动过速等临床症状均大部分改善，且瑞替普酶治疗组较尿激酶治疗组改善明显(P＜0.05)(Table2);两组治疗组患者溶栓后PaO2及PaCO2均有明显升高，且瑞替普酶治疗组较尿激酶治疗组升高明显(P＜0.05)(Table3);两组治疗组患者溶栓后PAP、SBP、HR均有改善，且瑞替普酶组改善效果优于尿激酶组(P＜0.05)(Table4、Fig2);两治疗组相比较，瑞替普酶组治疗有效率高于尿激酶组(P＜0.05)(Table5、Fig1)，但总出血率无统计学差异(P＞0.05)(Table6)。
　　3.与健康对照组相比，瑞替普酶溶栓治疗组患者在年龄、性别、吸烟、饮酒等方面与对照组均无统计学差异(P＞0.05)(Table7);与健康对照组相比，瑞替普酶溶栓治疗组溶栓前患者血浆中hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-10的浓度均显著增高，其中TNF-α增幅最大，高达21倍(P＜0.05)(Table8);确诊APTE时，患者血浆中hs-CRP浓度呈峰值变化，溶栓后各时间点呈逐渐下降趋势。患者血浆中TNF-α浓度在溶栓后即刻明显高于溶栓前水平，但其在溶栓后各时间点呈逐渐下降趋势。患者血浆中IL-1β、IL-6浓度在溶栓后即刻、2小时无明显变化，6小时明显下降，24小时仍保持较高水平。患者血浆中IL-10浓度在溶栓前后均保持较高水平，无明显变化(Table9)。
　　结论:
　　1.瑞替普酶溶栓治疗大面积APTE疗效较好，溶栓迅速且并发症少，安全可靠。
　　2.APTE的发生与多种炎症介质有关。hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6为急性肺动脉血栓的促进因子，其中hs-CRP可反映组织坏死和炎症程度，TNF-α为预测APTE肺损伤最敏感的因子，溶栓后其继续参与炎症反应过程，IL-1β、IL-6联合hs-CRP可用于监测APTE的发生及溶栓效果;作为抗炎因子，IL-10可抑制APTE炎症反应，可能起到缓解肺损伤，协助组织修复的作用。
　　3.减少促炎症介质hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6的浓度或给予促炎因子拮抗剂，促进抗炎介质释放或早期给予外源性抗炎介质如IL-10，可减轻肺损伤，重建炎症因子/抗炎因子平衡，促进APTE的恢复。