酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成与表征

泰乐菌素(TYL)是一种广泛使用的大环内酯类动物专用抗生素,但其具有耐药性及药物残留问题。酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素为泰乐菌素的结构修饰药物,是目前世界上对支原体最敏感的药物,很好的解决了耐药性及残留问题,药效明显高于泰乐菌素。其目前主要的生产工艺是微生物发酵法,但该工艺需要培养特种菌种,成本昂贵,不利于大规模生产。
　　 本文运用化学的方法,以泰乐菌素为原料,选择性地乙酰基化、异戊酰化、醇解分别得到中间体2'-O-乙酰基泰乐菌素(化合物2)、2’,4'"-O-二乙酰基泰乐菌素(化合物3)、2’,4'"-O-二乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物5)、3,2’,4'"-O-三乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物6)、3-O-乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(AIV),及副产物2’,4",4'"-O-三乙酰基泰乐菌素(化合物4)。所得AIV与酒石酸成盐后得到目标产物酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素(爱乐新)。通过单因素实验首次探讨了中间体的合成工艺,首次运用调酸碱、混合溶剂重结晶、柱层析的方法将产物进行提纯,并建立了高效液相色谱检测方法；运用了红外、紫外、质谱、核磁、液相对产物的结构进行了论证。主要研究内容如下:
　　 (1)化合物2的合成反应中,无需加入催化剂和缚酸剂,室温反应,产率为98.8％,可用调酸碱度的方法进行提纯。
　　 (2)化合物3的合成是整条合成路线的关键,产率为38.2％。后处理过程中,多次选择不同pH范围的产物能将化合物3及化合物4初步的分离；选择硅胶作为吸附剂,甲醇与石油醚的混合溶剂作为淋洗液,减压分离柱,能将产物较快、较好的分离。
　　 (3)化合物5的合成反应中,重点探讨了不同缚酸剂、催化剂DMAP、温度等因素对化合物5产率的影响,经优化后产率可达68.3％。
　　 (4)化合物6的合成反应中,加入一定量的Et3N、DMAP及过量的乙酸酐,反应较彻底,产率可达91.6％。
　　 (5)AIV的合成反应中,控制Et3N与甲醇的体积比,提高反应温度能大大减少反应时间,产率为89.6％。
　　 (6)爱乐新的合成反应中,加入过量的酒石酸,产率96.5％。
　　 (7)HPLC检测方法的建立过程中,选择了乙酸铵缓冲液与乙腈作为流动相。经一系列的对比实验发现,不同步骤的产物选择不同的HPLC检测条件,能将产物很好的分离,且检测所需时间较合适。
　　 (8)运用化学方法经六步反应合成爱乐新,总产率为20％,可为工业化生产提供技术参考。