6种心血管药物的经皮吸收效果及促渗剂作用机制

目的:
　　探讨6种心血管药物（氨氯地平、酒石酸美托洛尔、卡托普利、盐酸贝那普利、富马酸比索洛尔和尼莫地平）在月桂氮酮与1,2-丙二醇联合作为经皮促渗剂时的经皮吸收效果及促渗剂促渗活性和作用机制。
　　方法:
　　将72只昆明小鼠随机分成丙二醇组（对照组）、月桂氮酮和丙二醇联合组（实验组）。采用YB-P6型智能透皮扩散仪体外实验装置，选用昆明小鼠腹部皮肤，以氨氯地平、酒石酸美托洛尔、卡托普利、盐酸贝那普利、富马酸比索洛尔和尼莫地平等6种心血管药物作为模型药物，统计其某时段药物单位扩散面积的累积渗透量和平均透皮速率，评价6种心血管药物经皮吸收效果及促渗剂对其促渗活性;综合应用光学显微镜、扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察月桂氮酮和1,2-丙二醇联合在体给药对皮肤超微结构的影响，探讨促渗剂作用机制。
　　结果:
　　1.6种心血管药物经皮吸收效果及促渗剂对其促渗活性的评价:实验组中氨氯地平、酒石酸美托洛尔、卡托普利、盐酸贝那普利、富马酸比索洛尔和尼莫地平等经皮吸收药物12h时的单位扩散面积的平均累积渗透量分别为298.11±38.70μ g/cm2、2147.00±311.01μg/cm2、2998.79±166.82μ g/cm2、680.31±102.47μg/cm2、1009.09±128.02μg/cm2和328.31±20.93μg/cm2;与对照组相比，实验组6种药物的平均透皮速率活性分别提高了3.89、7.10、3.10、7.43、2.57和6.68、倍（P均＜0.01）。
　　2.观察月桂氮酮和1,2-丙二醇联合使用对皮肤超微结构的影响，探讨其作用机制:以昆明小鼠皮肤为生物膜模型，(1)经光学显微镜观察结果表明:与对照组相比，实验组小鼠皮肤角质层疏松、脱落现象明显，大多区域外层角质层呈带状游离，角质层与真皮层分离呈层状，细胞之间排列较为疏松。(2)通过扫描电镜观察发现:与对照组相比，实验组小鼠表皮皱折明显增多，角质层脱落较为明显，表皮间裂隙增宽，角质层明显疏松，有空穴样结构出现。(3)通过投射电镜观察发现:与对照组相比，实验组小鼠表皮角质层呈带状分布，层与层之间间隙较对照组明显增大，脂质正常的板层膜状结构大部分或者全部消失，出现明显增厚的紊乱排列的中等致密的凝絮状结构，外层角质层可见分离状;内层角质层与真皮层间隙较对照组明显。
　　结论:
　　1.以昆明小鼠皮肤为生物膜模型，月桂氮酮与1,2-丙二醇联合作为促渗剂时，6种心血管药物都具有较好的经皮吸收效果;联合促渗剂使药物促渗活性增强。
　　2.月桂氮酮和1,2-丙二醇作为联合促渗剂的促渗机制可能是除外月桂氮酮改变及破坏皮肤角质层的有序致密结构，从而降低了皮肤角质层的屏障作用，使皮肤的通透性增加;同时也可能跟1,2-丙二醇物理性质有关:1,2-丙二醇分布在类脂极性基团之间的亲水性区域，使得月桂氮酮更容易进入细胞间区域;1,2-丙二醇的水溶性也有利于药物在皮肤角质层和真皮层之间的转运。