前列腺癌环境和遗传因素的病例对照研究

研究背景： 前列腺癌是西方发达国家主要的男性恶性肿瘤之一，前列腺癌的发病率不断升高，而且在不同种族和地区有着极大的差异。国内外学者对前列腺癌病因学做了不少研究，在群体、个人和基因水平上都取得一些进展。目前认为环境因素与遗传因素共同作用导致前列腺癌，已初步认识到饮食(特别是动物脂肪和一些维生素的摄入量)、性激素水平、职业暴露、吸烟、饮酒以及I相代谢酶细胞色素P450(CYPS)如CYP17和CYP1A1，雄激素受体基因(AR)与前列腺癌有重要联系。本研究的主要目的是针对广州市的前列腺癌发病情况，设计调查表，对前列腺癌及匹配的对照进行调查并收集血标本。以良性前列腺增生为对照探讨影响我国前列腺癌和前列腺增生的因素有何不同；同时也以其它疾病为对照，分析影响前列腺癌发病的因素，分析前列腺癌发生的环境因素和遗传因素以及环境和遗传因素之间的交互作用，为前列腺癌的预防和控制提供重要的依据。 对象和方法： 采用以医院为基础的1：2配对的病例对照研究。以确诊的前列腺癌病人为病例，以良性前列腺增生和其他疾病患者为对照，进行问卷调查和血液标本收集，配对条件：年龄(限在同一五岁年龄组)、性别、民族和居住地类型(城市、乡镇、农村)。根据匹配的要求，分别从上述医院的消化内科、呼吸内科的病房中选配非肿瘤住院患者作为对照，其中中山大学肿瘤防治中心的病例则从中山大学附属第一医院选配对照。一对照为良性前列腺增生的病人(各医院泌尿外科收集)，另一对照为其他疾病患者(排除泌尿系统疾病、冠心病及内分泌系统疾病的新发非癌病例)。选配对照时，原则上调查时所遇到的符合配比条件者均作为调查对象。采用SPSS13.0中的COX模型进行条件Logistic回归分析，计算各因素与前列腺癌关系的比值比(OR)及其95％可信区间(95％Cl)。先拟合单因素条件Logistic回归模型(α=0.1)，初步筛选出统计学上有联系的因素和专业上相关的因素。在此基础上将要分析的因素连同要调整的因素一起拟合多因素条件logistic回归模型(进入水准取α=0.1，剔除水准α=0.15)，以分析除去混杂因素后较为独立的危险因素或保护因素。 采用PCR，PCR-RFLP等技术检测85例前列腺癌患者、73例年龄匹配的前列腺增生患者及82例其他非癌患者外周血CYP1A1，CYP17和AR三种基因的基因型。 研究结果： 本次调查在前期研究基础上共获得有效资料426份，其中前列腺癌现患病人142例，良性前列腺增生的病人142例和其他疾病对照142例。分析结果如下： (1)以前列腺增生为对照(α=0.1)： 危险因素：接触有毒物质(除草剂、杀虫剂、放射性气体和有毒物质)能增加患前列腺癌的危险，OR=3.391(1.114-10.319)；结婚年龄较早，患前列腺癌的危险性增大；遗精年龄较小者患前列腺癌的危险性增大，OR=2.214(1.178-4.162)；首次性生活年龄较小者患前列腺癌危险性增高；有肿瘤家族史者发生前列腺癌的危险性是无家族史者的2.036倍；近十年每天吃猪肉、吃海鲜多于每周1-6次、吃动物内脏多于1-4次／月者患病危险性增加，OR分别为2.250、1.749、1.572；对近一年食物分析，发现每天吃蛋者危险性也增高，OR为2.299。饮酒年限在40年及以上的与不饮酒的人相比，OR=1.892。携带CYP17A2／A2基因型而且每天吃猪肉的人与Al／Al且少吃猪肉的人相比患前列腺癌的危险性增加，OR=4.857(0.94.1—25.084.)；携带CYP17A1/A2基因型而且少吃蔬菜的人与A1／A1且每天吃蔬菜的人相比患前列腺癌的危险性增加，OR=4.400(0.955-20.274)。AR重复序列长度小于18且每天吃猪肉的人与AR重复序列长度大于18且少吃猪肉的人相比患前列腺癌的危险性增加，OR=2.893(1.091-7.668)；保护因素：吃玉米次数多者患病危险性减少，OR=0.396；每天吃叶类蔬菜与很少吃叶类蔬菜相比，OR=0.333(0.157-0.709)；喝绿茶的人与从未或很少饮茶的人相比，OR=0.450(0.246-0.821)；失去性生活年龄越晚是前列腺癌发生的保护因素，OR=0.356(0.156-0.810)；水果是前列腺癌的保护因素，常吃水果的人与从不吃或很少吃水果的人相比其OR=0.192(0.064-0.571)。 (2)以其他疾病为对照： 危险因素：脑力劳动者与体力劳动者相比患前列腺癌的危险性为OR=2.437。遗精年龄较早者与遗精年龄较晚者相比患病危险性增高，OR=4.000；首次性生活年龄较早者、35岁前性生活频率较多者患病危险性升高，OR分别为2.375、1.652；家族中患恶性肿瘤者患前列腺癌的危险是无恶性肿瘤家族史的2.700倍(1.307—5.578)；常吃猪肉、鸡蛋以及动物内脏都会使发病危险性升高；饮酒年限在40年及以上的与不饮酒的人相比，OR=3.091(1.448-6.600)。基因CYPl 7的突变纯合型A2／A2与野生型A1／A1相比患前列腺癌的危险性增加，OR=2.571(0.911-7.253)。携带CYP17A1／A2基因型而且有家族史的人与A1/A1且无家族史的人相比患前列腺癌的危险性增加，OR=4.250(0.947-19.069)；携带CYP17A2／A2基因型且遗精年龄小于14岁者与A1／A1且遗精年龄大于18岁者相比患前列腺癌的危险性增加，OR=21.000(1.504-293.25)。 保护因素：经常吃玉米可以使患病危险性下降，OR=0.622；喝绿茶的人与很少饮茶的人相比，OR=0.516(0.276-0.965)；水果是前列腺癌的保护因素，常吃水果的人与从不吃水果的人相比其OR=0.426(0.175-1.033)。 (3)多因素分析综合两对照的多因素分析(进入标准为α=0.1，剔除标准为α=0.15)，结果显示遗精年龄较小，患前列腺癌的危险增大(OR=3.211(1.529-6.743))；70岁以后失去性生活者患前列腺癌的危险较大(OR=0.360(0.158-0.818))；吃海鲜和鸡蛋、饮酒年限较长都是前列腺癌发生的危险因素；适当的吃水果和玉米是前列腺癌的保护因素。 讨论： 本研究采用以医院为基础的个体匹配的病例对照研究方法，对中山大学的四个附属医院的前列腺癌患者及匹配的对照进行调查，对我国居民的前列腺癌影响因素进行了探索性研究，影响因素的筛选结果为前列腺癌的临床治疗和预防控制提供有益的参考和建议，为探讨前列腺癌的致病因素提供病因线索并初步验证病因假设。本研究发现首次遗精年龄较早和首次性生活年龄较早均为前列腺癌的危险因素，有恶性肿瘤家族史者增加患前列腺癌的危险。常吃猪肉、动物内脏、鸡蛋和海鲜，饮酒量多和饮酒年限长均促进前列腺癌的发生，多吃玉米、叶类蔬菜、饮绿茶和水果有利于降低患前列腺癌的危险。这些结果与国内外研究的结论一致。但也发现一些可疑或潜在的影响因素，如吸烟、体育锻炼情况、失去性生活年龄等，有待继续扩大样本含量，进一步研究。另外，本研究如其它病例对照研究一样不可避免存在偏倚，特别是回忆偏倚。鉴于前列腺癌的发病低，样本量较少，有待继续增加样本量以进一步深入探讨前列腺癌的影响因素。本研究未发现AR基因和CYP1A1基因是前列腺癌的独立危险因素，原因可能是血标本例数较少，但携带某种突变基因型(CYP17出现A1型)且暴露于某一危险因素者患前列腺癌的危险增加，因此可认为CYP17基因型的突变是中国前列腺癌发生的危险因素。