肝内胆管癌的病因学研究及预后分期系统

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指起源于二级胆管及其以上肝内胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤,在所有肝脏原发恶性肿瘤占5-30％,其发病率仅次于肝细胞癌(HCC)。据报道近年来该病的发病率和死亡率在世界范围内都有上升趋势。目前,对早期ICC行肝切除是其首选治疗方法,但术后极易复发,术后5年生存率仅为20％-40％。ICC有其独特的发病机制和肿瘤生物学特性,由于来源于胆管上皮细胞,故与肝细胞癌在肿瘤病理方面有着很大的区别。虽然在大体病理形态和浸润方式上与肝外胆管癌相近,但在临床特点、影像学表现以及治疗手段方面,因此,将ICC作为一种独立的肝胆系统恶性疾病进行研究是当前的趋势,这在AJCC7th TNM分期中将ICC独立进行分析也符合这一趋势和对ICC这一疾病的认识。
　　 本研究以中国大陆的ICC患者为数据来源,致力于建立一种适用于ICC患者肝切除术后的预后分期系统,并与已报道的几种ICC分期系统进行比较,分析何种分期更能准确预测ICC患者的外科预后。
　　 主要结果如下:
　　 1.多因素分析显示血清糖链抗原19-9、γ-谷氨酰转移酶、肿瘤直径和数目、血管侵犯是ICC术后复发的独立危险因素；除此四者外,癌胚抗原、淋巴结转移、肝外转移也是ICC术后生存的独立危险因素。367例患者中A、B、C三期的5年总体生存率分别为59.7％、35.8％、6.7％。在验证组中对各分期的预后预测能力进行比较,EHBH分期的预后预测能力较为准确。
　　 2.我们以影响总体生存和复发的独立危险因素为基础,采用加权求和的方法对ICC预后风险进行评分。复发风险评分方程:CA19-9(≤37u/ml=0)；>37u/ml=1+GGT(≤64u/l=0；>64u/l=1)+3×肿瘤直径与数目(single≤3cm=0；single>3cm,3 nodules≤5cm=1)or4×肿瘤直径与数目(multiple or peridutal invasion=1)+2×血管侵犯(absence=0；presence=1)。总体生存风险评分方程:CEA(≤10 ng/ml=0；>10 ngml=1)+CA19-9(≤37u/ml=0；>37u/ml=1)+GGT(≤64u/l=0；>64u/l=1)+2×肿瘤直径与数目(single,≤3cm=0；single>3cm,3 nodules≤5cm=1)or4×肿瘤直径与数目(multiple or peridutal invasion=1)+血管侵犯(absence=0；presence=1)+淋巴结转移(absence=0；presence=1)+肝外转移(absence=0；presence=1)。所有病人的肿瘤复发风险评分范围为0-8分,总体生存风险评分范围为0-10分。我们将所有ICC病人分为stage A(0-2分)、stage B(3—5分)、stage C(6分以上)三期,这一分期我们简称为EFIBH staging System(Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,EHBH)。
　　 3.不同分期系统对ICC总体生存预测能力的比较:使用c-index比较不同分期系统对ICC患者总体生存的预测能力。结果如表7所示,C-index较高的为EHBH(0.80),AJCC7th(0.70),并且二者之间有统计学差异(P<0.05)。余分期依次为TNM6th(0.66)、Nathan(0.67)、Okabayashi(0.67)、LCGSJ(0.69),除EHBH分期外的其他分期相互之间并没有显著统计学差异(AJCC7th vs TNM6th,P=0.15；TNM6th vs Nathan,P=0.69；Nathan vs Okabayashi,P=0.88；Okabayashi vs LCGSJ,P=0.50)。结果表明预测总体生存价值最高的是EHBH分期,而其它各分期对总体生存的预测价值没有统计学差异。
　　 4.通过logistic回归分析发现ICC发生发展的主要病因有:病毒感染(HBV)、饮酒、胆道炎症、糖尿病,且病因之间存在联系:病毒感染和饮酒以及胆道炎症之间存在协同作用关系,其协同作用指数分别为1.2,5.6。各病因所致肿瘤发生的人群罹患率:病毒感染52％、饮酒12％、胆道炎症16％、糖尿病10％。
　　 综上所述,本研究表明:
　　 1.血清糖链抗原19-9、r谷氨酰转移酶、肿瘤直径和数目、血管侵犯是ICC术后复发的独立危险因素:除此四者外,癌胚抗原、淋巴结转移、肝外转移也是ICC术后生存的独立危险因素。
　　 2.EHBH分期可能对ICC病人提供较为精确的预后预测,其预测ICC总体生存的准确性要优于现有的5种分期系统。
　　 3.ICC发生发展的主要病因:病毒感染(HBV)、饮酒、胆道炎症、糖尿病,且病毒感染和饮酒以及胆道炎症之间存在协同作用关系,它们可能主要通过肝纤维化导致肿瘤发生。