pH响应性介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系的制备及释药机理研究

介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)作为热门的介孔材料，广泛应用在生物医学领域，尤其是在作为药物载体方面。MSN具有生物相容性好、比表面积大、孔径和孔道可调等优点，孔道内可以负载各种类型药物分子，而且其孔表面存在的大量硅羟基，为接枝其它活性有机基团、改性载体特性、改善药物释放行为提供了的位点，因此，MSN是较为理想的药物缓释及控释材料之一。本论文开展pH响应性介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系的研究，拟应用于晨时高发的心脑血管疾病的预防和治疗，其首要关键是要求实现晚间口服给药、晨时释放，因此，该控释体系要求具有明显的pH响应性，即在酸性胃酸环境下不释放或者释放量低，进入中性的肠道后开始释放。其次，由于美托洛尔药物分子本身的水溶性较差，常以酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate，MPT)和琥珀酸美托洛尔（Metoprolol succinate，MPS）形式应用，分子体积较大，MSN的孔径和孔道结构对于药物分子的吸附和扩散释放有明显影响。为获得具有良好pH响应性的介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系，MSN孔径对美托洛尔药物分子的控释机理，以及介孔二氧化硅/美托洛尔体系pH敏感性的实现，是本论文的重点研究内容。
　　1、随着分子模拟技术的不断成熟和应用面拓宽，近年来，其在MSN领域的研究也日益增多并受到研究者的青睐。应用分子模拟方法，在原子水平上研究MSN对美托洛尔的吸附和释药机理，可为后续pH响应性介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系的设计和制备，提供有效的理论指导。本研究具体研究方法为，在实验室前期研究结果基础上，选取3nm、6nm、11nm和15nm四种孔径的MSN，采用Material Studio软件进行建模，以MPT为药物模型，计算了不同大小孔径的药物吸附性能，然后对各个体系应用分子动力学模拟，计算了不同孔径中整体药物分子的均方位移(MSD)，探索了孔径尺寸对MPT药物分子扩散性能的影响规律。结果显示，可以通过改变介孔二氧化硅的孔径大小来调节药物分子在孔道中的扩散速率，由此决定其释放行为。
　　2、选取蠕虫状MSN(孔径9nm)和MCF-26型MSN（孔径11nm），对两种美托洛尔（MPT和MPS）药物进行了负载和缓释测试，验证MSN孔径大小对药物释放行为的影响规律。两种MSN经TEM、XPS、XRD、BET氮气吸附脱附等方法进行表征后，采用药液浸渍法制备载药MSN，然后分别置于模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGJ)中进行释放。结果显示，孔径较大的MCF-26载药体系，其缓释行为优于蠕虫状MSN体系，药物释放率也明显高于后者，但爆发释放明显。
　　3、为实现释放体系的pH敏感性，考察了将氨基引入MCF-26型MSN孔表面对MPT和MPS在SIF和SGJ中释放行为的影响。具体方法是通过在溶有3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的甲苯中回流，将氨基接枝到孔表面，采用药液浸渍法制备载药MSN，然后分别置于模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGJ)中进行释放。结果显示，氨基化改性的MCF-26，并没有使两种药物的释放表现出明显的pH敏感性，爆发释放明显，而且随着改性氨基含量的增加，药物释放率出现了下降的趋势。
　　4、选取具有肠溶特性的酰化明胶和聚丙烯酸树脂Ⅱ聚合物，对MCF-26/美托洛尔体系进行包覆，研究了获得pH响应性介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系的可行性。具体方法是将负载有美托洛尔的MCF-26悬浮于酰化明胶或聚丙烯酸树脂Ⅱ溶液中，采用乳液法或者沉淀法，干燥后得到聚合物包覆微球。将它们分别置于模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGJ)中进行释放。结果显示，两种体系都表现出明显的pH敏感释放行为，在SGJ中释放速度明显减慢，而在SIF中迅速释放。尤其是聚丙烯酸树脂Ⅱ包覆体系，在SGJ基本不释放，在SIF中表现为稳定的线性释放，是一类具有显著pH响应性的介孔二氧化硅/美托洛尔控释体系，非常有希望在临床实践中得到应用。