生活方式和TLS基因多态性与男性肺癌关系的队列研究

[目的]探讨环境危险因素，以及DNA跨损伤合成通路上基因单核苷酸多态性与上海市区男性肺癌的关系，为采取有效的预防措施提供科学依据和基础数据。
　　[方法]上海市肿瘤研究所流行病学研究室于2002～2006年在上海市某区建立了61500名年龄在40～74岁的男性健康队列(The Shanghai Men's Health Study，SMHS)，基线调查时收集了研究对象的一般人口学信息、吸烟、饮酒、饮茶、饮食、体力活动、疾病史和身体测量指标等资料。本研究随访截止日期为2008年12月31日，共收集到323例肺癌新病例，通过临床病史、临床影像学检查或病理学资料来核实和明确其诊断。人年以个人为单位来计算，肺癌病例是从进入队列开始日期到肺癌诊断日期的时间间隔；其它对象为进入队列的开始日期到本次研究的截止日期或死亡或失访的时间间隔。
　　队列资料分析采用Cox比例风险模型，控制混杂因素后计算各个因素的风险率比(hazard ratio，HR)及其95％可信区间(95％confidence interval，95％CI)。
　　第二部分巢式病例对照研究是以肺癌病例中有血样者224例作为研究对象，并在队列内的健康人中以1:2的比例、年龄(±2岁)和样品采集时间(±1月)等为配对条件随机选取448例作为对照。对照的选择利用SAS程序，在队列中的非肿瘤对象中随机选择完成。采用Promega试剂盒抽提外周血白细胞的基因组DNA，再经ABI Prsism7900HT荧光定量PCR仪确定其基因型。
　　巢式病例对照研究资料分析采用非条件logistic回归模型，估计比数比(oddsratio，OR)及其95％CI，来衡量基因多态性与男性肺癌的关系。
　　[结果]截至2008年12月31日，61500名男性共随访了273645.39人年，平均每人随访了4.45人年。队列中共发生肺癌新病例323例，发病密度为11.80/10万人年。
　　基线调查时的体重、体质指数、腰围，以及40岁体质指数和40岁体重的值越高，肺癌危险性越低，且只在吸烟者中有统计学意义。与从未吸烟相比，过去吸烟和现在吸烟都显著增加了肺癌的危险性，调整HR分别是2.70(95％CI：1.81-4.00)租3.78(95％CI：2.66-5.39)。重度饮酒增加了男性吸烟者发生肺癌的发病风险(HR：1.32，95％CI：1.02-1.71)。慢性支气管炎会增加男性肺癌的危险性，其HR值为1.73(95％CI：1.25-2.39)。本次研究未发现饮茶、青年期参与体育运动、成年期日常体力活动和参加休闲体育活动与男性肺癌有统计学关联。
　　对DNA跨损伤合成(translesion synthesis，TLS)通路上基因REV1、REV3、POLH、POLI、POLK和PCNA的研究显示，POLK基因rs1018119位点、PCNA基因rs25406位点和PCNA基因rs3729558位点的突变增加了肺癌的危险性，与野生型纯合子(A1A2)相比，以上三个位点的突变型组(A1A2/A2A2)的OR值分别为1.55(95％CI：0.94±2.57)、2.40(95％CI：1.17-4.92)和2.06(95％CI：0.91-4.63)。相反，POLI基因rs3730668的突变(GT+TT)能降低男性肺癌的发病危险，其OR值为0.49(95％CI：0.23-1.04)。
　　与吸烟、饮酒的联合作用分析中，发现吸烟者携带以下位点rs3087386、rs462779、rs8305、rs1018119、rs5744533、rs25406和rs3729558的突变基因型罹患肺癌的危险性高于突变基因型组和吸烟的单独作用；当吸烟者携带以下位点rs2290257、rs3792136、rs465646、rs6941583和rs3730668的突变基因型时，其罹患肺癌的危险性高于突变基因型组的单独作用，但低于吸烟的单独作用。未发现饮酒与各基因位点的联合作用。
　　[结论]
　　1、体质指数、体重、腰围的增高降低了吸烟男性肺癌的发病风险。
　　2、吸烟是男性肺癌的主要危险因素，戒烟能降低其发病风险。
　　3、重度饮酒可能增加吸烟男性发生肺癌的危险。
　　4、饮茶与男性肺癌的发病危险无统计学关联。
　　5、慢性支气管炎可能增加了男性肺癌的发病危险。
　　6、青年期参加体育运动、成年期日常体力活动及休闲体育活动与男性肺癌无统计学关联。
　　7、POLK基因rs1018119、PCNA基因rs25406和PCNA基因rs3729558位点的突变(A1A2/A2A2)均增加了男性肺癌发生的危险性，而POLI基因的rs3730668位点突变则对肺癌可能起到了保护作用。
　　8、基因-环境交互作用分析提示吸烟与各位点对肺癌有一定的联合作用(除rs5744724外)，而饮酒没有。