血管内支架成形术治疗伴有责任颈动脉病变分水岭脑梗死的临床研究

研究背景:
　　分水岭脑梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是一种特殊类型的脑梗死，分布于主要脑动脉的交叉供血区域。目前研究最多的就是前循环的分水岭脑梗死。临床上根据血流动力学原因和影像学分布主要将前循环CWI分为皮层型分水岭脑梗死(external watershed infarction，EWI)、皮层下型分水岭脑梗死(internalwatershed infarction，IWI)和混合型分水岭脑梗死(mixed watershed infarction，MWI)。目前认为颅内交叉供血区脑组织低灌注和微栓子栓塞是CWI发生的主要机制。以前研究报道CWI占所有脑梗死的10％左右，但我们从临床工作中发现，现在的发生率应该超过这个比例。大部分的CWI都伴有责任血管的狭窄或闭塞。部分伴有责任血管病变的CWI患者早期容易加重进展，标准的药物保守治疗效果差。近几年新兴的神经介入血管内支架成形术为这部分病人的救治提供了新的武器，通过该治疗也使一部分病人的临床预后得到了有效改善。但是目前关于病人的选择和介入治疗的时机方面报道很少，大部分临床医生都在根据自己的经验摸索前进。本研究从三方面进行研究，拟在这些方面提供一些临床证据。首先要通过临床登记研究，探讨CWI目前的发病情况，同时探讨CWI的临床特征和血管特点。第二部分我们通过回顾性研究我们中心伴有责任颈动脉病变的CWI病人，分析早期行血管内支架成形术患者的安全性及有效性，来探讨该手术早期进行的临床疗效。最后一部分为临床登记研究，主要通过对早期和延期进行颈动脉支架成形术(carotid artery stenting，CAS)的CWI病人进行比较，分析患者围手术期并发症的发生情况，患者临床预后的转归情况，最终分析出理想的手术时机。
　　第一部分分水岭脑梗死的临床和血管特征研究
　　目的:探讨CWI的临床发生比例。探讨CWI对比其它类型脑梗死独有的临床特征及血管病变特点。探讨不同类型CWI间不同的临床特征和血管特点。
　　方法:序贯纳入2015.9-2016.3期间，通过颅脑MRI确诊的1周内有新发脑梗死的病人。将纳入的新发脑梗死根据供血动脉的不同分为9种亚型。这9种亚型分别是:皮层型分水岭脑梗死、皮层下型分水岭脑梗死、混合型分水岭脑梗死、大脑中动脉供血区的脑梗死、大脑前动脉供血区的脑梗死、脉络膜前动脉供血区的脑梗死、大脑后动脉供血区的脑梗死、脑干及小脑的脑梗死、后循环混合型脑梗死。使用颈部血管超声和颅脑磁共振血管成像(Magnetic resonance angiography，MRA)扫描，必要时颈部及颅脑MRA或CT血管成像(Computed TomographyAngiography，CTA)，甚至颅脑数字减影血管造影(Digital SubtractionAngiography，DSA)对血管进行检查登记。同时对脑梗死患者的临床特点进行登记。将分水岭组和非分水岭组的基本情况、脑血管病危险因素、临床特点、血管特点进行组间比较，计数资料使用x2检验，计量资料使用t检验。对EWI和IWI两种亚型的分水岭脑梗死进行基本情况、脑血管病危险因素、临床特点、血管特点使用同样的方法组间比较检验。P＜0.05认定具有统计学意义。
　　结果:最终共有852例磁共振确诊的新发脑梗死病人纳入研究。其中前循环脑梗死病人540例(63.38％)，后循环脑梗死病人312例(36.62％)。CWI病人有222例(26.06％)，大脑中动脉供血区脑梗死有297例(34.86％)，大脑前动脉供血区脑梗死有15例(1.76％)，脉络膜前动脉供血区脑梗死有6例(0.70％)，大脑后动脉供血区脑梗死有65例(7.62％)，小脑脑干梗死共230例(27.00％)，后循环混合型梗死17例(2.00％)。在CWI组病人中发病前短暂性脑缺血发作(Transientischemic attacks，TIA)的发生情况明显高于非分水岭脑梗死组病人。CWI组病人发病后出现症状性癫痫的比例明显高于非分水岭脑梗死组。两组病人在早期进展方面基本没有差异。CWI组病人伴有责任大动脉狭窄或闭塞的发生比例明显高于非分水岭脑梗死组，而且接受介入治疗的比例，也明显高于非分水岭脑梗死组。在CWI病人中，发生EWI的病人是95例(42.8％)，发生IWI的病人103例(46.4％)，发生MWI的病人24例(10.8％)。在CWI病人的亚型中，EWI组和IWI组病人基线情况基本一致。IWI组早期进展的比例明显高于EWI组，且P=0.032，差异有统计学意义。EWI组早期发生癫痫的比例高于IWI组病人，差异具有统计学意义。IWI组病人伴有大动脉狭窄或闭塞的比例明显高于EWI组病人。
　　结论:
　　1、CWI做为一种重要的脑梗死亚型，其发病比例较前有所提高。
　　2、CWI对比非分水岭脑梗死病人，有着特有的临床特征，CWI病人发病早期更容易出现TIA，继发性癫痫发作的比例更高;CWI对比非分水岭脑梗死病人也有着特有的血管特征，CWI病人伴发责任大动脉的狭窄或闭塞的情况更多，而且需要接受介入血管血运重建的比例更高。
　　3、EWI和IWI是CWI的主要亚型。EWI组对比IWI组病人有着不同的临床特征，EWI对比IWI病人，更容易出现早期癫痫发作。而IWI比EWI病人的神经功能损害更重。两种脑梗死发生机制不完全相同，对比EWI，IWI伴有责任大动脉狭窄或闭塞的比例更高，而且早期病情更易发生进展。
　　第二部分伴有责任颈内动脉狭窄分水岭脑梗死早期颈动脉支架成形术的
　　安全性研究
　　目的:评估伴有责任颈动脉狭窄的CWI患者，早期行CAS的安全性。同时也想通过此研究评估CWI患者行早期CAS对比标准药物治疗，能否改善神经功能恢复，降低二次卒中的发生率。
　　方法:回顾性调取从2011年3月到2014年4月，120位伴有责任颈内动脉重度狭窄的CWI患者。所有被调取的病人被分为两组。1组病人的条件:在发生CWI后1周内接受了CAS治疗。2组病人的条件:病人入院后在1月内未接受CAS治疗，仅接受阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg、阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg的联合治疗。病人入院后都有NIHSS和MRS评分的登记。在1组病人中，如果患者在术中或术后出现了心率或血压的下降，则使用阿托品升高心率，多巴胺升高血压。1组所有病人在接受CAS手术后都接受了48小时的血压监测。CAS术后的收缩压控制在术前的80-90％左右。1月内二次卒中和围手术期并发症被调取汇总。两组患者在30天后复查时的NIHSS评分和mRS评分也被汇总。两组患者的平均NIHSS评分通过独立样本t检验进行比较。患者术后和术前NIHSS评分差异也是通过独立样本t检验进行。两组患者的二次卒中发生率和mRS评分通过卡方检验进行比较。两组患者治疗前后NIHSS评分的差值也是通过独立样本t检验进行比较。认为p＜0.05具有统计学意义。
　　结果:共调取了63位责任颈动脉重度狭窄的CWI患者接受了早期CAS手术(平均手术时间距发病4.9天)。在1组中术前病人的平均NIHSS评分为8.52±2.46。术前病人的mRS评分≤2的患者是38％(24/63)。手术完成率为100％。3位病人(4.8％，3/63)发生了围手术期并发症。30天后的平均NIHSS评分为3.03±1.44。30天后的mRS评分≤2的患者是75％(47/63)。共调取了57位责任颈动脉重度狭窄的CWI接受规范的药物治疗的病人。在2组中病人接受治疗前的平均NIHSS评分是7.84±2.64。病人mRS评分≤2的病人是17位(17/57，29％)。7位病人(7/57，14％)在1月内发生了2次卒中，1月后患者的平均NIHSS评分是3.84±1.73。30天后病人mRS评分≤2的病人是31位(31/57，54％)。在治疗前，1组和2组病人的平均NIHSS评分和mRS评分≤2的病人差异没有统计学意义(p=0.34)。1组和2组病人1月后的平均NIHSS评分差异具有统计学意义(p=0.006)。在1组病人治疗后的NIHSS评分明显低于2组治疗后的评分。在1组和2组治疗前后患者NIHSS评分的下降值分别是-5.49±2.12和-4.00±1.98，并且差异具有统计学意义(p＜0.05)。1组病人治疗后NIHSS评分的下降幅度大于2组病人治疗后的下降幅度。在1组和2组病人中，二次卒中的发生率差异没有统计学意义(p=0.123)。1组和2组病人治疗后的mRS评分≤2的病人比例差异具有统计学意义(p=0.02)，1组病人治疗效果占优。
　　结论:
　　1、伴有责任颈内动脉狭窄的CWI患者，早期行狭窄颈内动脉CAS是安全的，没有增加围手术期并发症。
　　2、伴有责任颈内动脉狭窄的CWI患者，早期行狭窄颈内动脉CAS能够改善患者30天后的NIHSS评分，并且效果优于标准药物治疗组。
　　3、伴有责任颈内动脉狭窄的CWI患者，早期行狭窄颈内动脉CAS能够增加患者30天后获得良好临床预后(mRS评分≤2)的概率，效果优于标准药物治疗组。
　　4、伴有责任颈内动脉狭窄的CWI患者，早期行狭窄颈内动脉CAS是否能够降低患者2次卒中的发生概率，本研究尚不能确定。
　　第三部分伴有责任颈动脉狭窄分水岭脑梗死最佳介入治疗时间窗的研究
　　目的:本研究通过临床登记接受CAS治疗的伴有责任颈动脉狭窄的CWI患者，将其分为发病2周内CAS组和发病2周后CAS组，通过对两组病人手术安全性和临床预后的比较，尝试找到该类患者最佳介入治疗时间窗。
　　方法:序贯纳入2014.7-2016.12期间，接受CAS治疗的伴有同侧颈内动脉颅外段狭窄的新发的CWI患者。两组病人的基本情况被登记，包括年龄，性别;危险因素:伴发高血压、2型糖尿病、冠状动脉粥样性心脏病、吸烟、饮酒等也被登记。入院后所有患者完成MHISS评分，如果患者在住院期间病情加重，术前NIHSS评分以加重后为准。TICI分级达到3分的患者，直接进行CAS手术。TICI分级未达到3分的患者，部分采用分期支架的方案。患者围手术期并发症和术后同侧脑出血或脑过渡灌注综合症被记录比较。所有患者手术30天后，进行第一次复查。90天后进行第二次复查，第二次复查对患者进行NIHSS评分，mRS评分，同时行颈动脉B超，了解支架形态。两组间的计量资料使用均数±标准差表示，使用t检验进行比较。两组间的计数资料使用数字和百分比表示，使用卡方检验进行比较。P值小于0.05认为具有统计学意义。
　　结果:最终有112例病人纳入研究。其中61例患者CWI发病两周内接受了CAS治疗，51例患者在CWI发病2周后接受了CAS治疗。2周内CAS组病人和两周后CAS组病人术前的年龄分别是63.11±4.86和63.96±4.47。术前的NIHSS评分在2周内CAS组是8.69±2.34，两周后CAS组是8.47±2.76。平均颈动脉狭窄程度在2周内CAS组是84.01±10.13，两周后CAS组是85.27±9.77。在两组病人的年龄，性别，高危因素，术前NIHSS评分，术前平均狭窄程度之间的差异没有统计学意义。其中有112例病人都成功置入颈动脉支架，手术成功率为100％。2周内支架组患者的距离发病的平均手术时机是6.11±2.0天，2周后支架组患者距离发病的平均手术时机是17±2.17天。在围手术期，2周内手术组42(68.9％)病人出现了心率或血压的下降，2周后手术组34(66.7％)病人出现了心率或血压的下降，差异没有统计学意义。2周内支架组病人有3例(4.9％)发生了围手术期并发症，2周后支架组有2例(3.9％)病人发生了围手术期并发症，差异没有统计学意义。在两组间的脑出血或过渡灌注综合征的发生情况分别是1(1.6％)例和1(2.0％)例，而且差异不具有统计学意义。两组病人均没有发生围手术期的急性冠脉事件和死亡事件。2周内手术组和2周后手术组90天后NIHSS评分各自是3.13±1.85和4.29±1.84，具有统计学差异。而且两组间90天后和术前NIHSS评分改善幅度分别是5.56±2.11和4.18±1.80，差异具有统计学意义。良好临床预后(mRS≦2)的患者在两组间分别是39(63.9％)和23(45.1％)，差异具有统计学意义。两组间90天内同侧脑组织梗死、支架内再狭窄比例、症状性再狭窄比例差异没有统计学差异。
　　结论:
　　1、伴有责任颈动脉重度狭窄的CWI患者，2周内行CAS手术对比2周后行CAS手术，手术安全性相当，没有增加手术并发症的发生比例。
　　2、伴有责任颈内动脉重度狭窄的CWI患者，2周内行CAS手术对比2周后行CAS手术，可以有效降低患者的NIHSS评分，增加90天后患者达到良好临床预后(mRS≦2)的比例。
　　3、伴有责任颈内动脉重度狭窄的CWI患者，2周内行CAS手术对比2周后行CAS手术，在预防近期卒中再发方面有着相当的疗效。
　　4、伴有责任颈内动脉狭窄的CWI患者，如果NIHSS评分≦15分，最佳介入治疗时间窗是发病2周内。