食欲素受体基因多态性与中国汉族酒依赖的关联研究

目的:研究中国汉族人群中食欲素受体(orexin receptor，OXR)家族基因多态性与酒依赖(Alcohol dependence，AD)、AD亚型及临床表型的相关性，以初步探讨食欲素受体基因多态性在中国汉族AD遗传发病机制中的可能作用。
　　方法:采用美国精神病学会精神障碍诊断与统计手册第四版（Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition，DSM-Ⅳ）酒依赖的诊断标准，应用聚合酶链式反应-连接酶检测(Polymerase Chain Reaction-ligase detectionreaction，PCR-LDR)反应技术检测221例汉族男性AD患者及248例对照者的食欲素受体基因多态性。选取食欲素1受体基因(hypocretin receptor-1，HCRTR1)的rs2271933和食欲素2-受体基因(hypocretin receptor-1，HCRTR2)4个单核苷酸多态性位点（rs7738215、rs3122156、rs3122169和rs2653349）作为研究位点，比较AD组和对照组之间各多态性位点基因型和等位基因的频率分布。调查酒依赖患者开始饮酒年龄、酒依赖发病时年龄、是否有AD家族史、酒依赖年限、日平均饮酒量等临床表型，并对AD患者进行汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepression Rating Scale，HAMD)评定。按照发病年龄是否≤25岁为界分为早发型AD(Early-onset alcoholism，EOA)36例和晚发型AD(Late-onset alcoholism，LOA)185例;根据Ⅰ级亲属中是否有AD患者分为阳性家族史AD组(Alcoholicswith positive family history，APFH)72例和阴性家族史AD组(Alcoholics withnegative family history，ANFH)149例;根据HAMD评分结果将酒依赖患者分为伴抑郁AD组54例(alcohol dependence-related depression，AD-D)和非抑郁AD组75(alcohol dependence without depression，AD-nD)。分别比较AD亚组与对照组及AD-D组与AD-nD组之间研究位点基因型和等位基因频率，采用SHEsis在线软件平台分析HCRTR2四个位点之间的连锁不平衡程度(linkage disequilibrium，LD)，构建单体型，分析各单体型与AD关系。
　　结果:(1) AD组和对照组各研究位点基因型和等位基因频率比较:酒依赖组与对照组相比较，HCRTR1基因rs2271933位点基因型和等位基因频率分布均有显著性差异(x2=11.888，df=2，P=0.002;x2=10.464，df=1，P=0.001)，AD组的G等位基因频率显著高于对照组(OR=1.581，95％CI:1.197～2.088)，AD组含G等位基因的基因型(GG+GA)频率高于对照组(P=0.001，OR=1.901，95％CI:1.316～2.747)。HCRTR2基因rs7738215、rs3122156、rs3122169和rs2653349多态性位点的等位基因及基因型频率在酒依赖组和对照组间分布均无统计学差异(P＞0.05)。
　　(2)各研究位点基因型和等位基因频率在AD亚组与对照组、伴抑郁AD组与非抑郁AD组之间比较:HCRTR1基因rs2271933位点基因型频率在EOA组及APHF组与对照组间均存在统计学差异(x2=12.014，df=2，P=0.002;x2=17.498，df=2，P＜0.001）;G等位基因频率在EOA组和APFH组明显高于对照组(x2=13.212, P＜0.001, OR=2.493,95％CI:1.506～4.126;x2=18.423, P＜0.001,OR=2.292，95％CI:1.561～3.366)，在LOA亚组仍高于对照组(x2=5.931，P=0.016，OR=1.439，95％CI:1.073～1.929)，但在ANFH组与对照组之间比较无统计学意义。HCRTR1基因rs2271933位点基因型及等位基因频率在AD-D组和AD-nD组间无统计学差异。HCRTR2基因rs7738215、rs3122156、rs3122169和rs2653349位点的基因型及等位基因频率分布在AD亚组和对照组之间、AD-D和AD-nD组间均无统计学差异。
　　(3)连锁不平衡和单体型分析:连锁不平衡分析发现HCRTR2基因rs7738215-rs3122156-rs3122169-rs2653349多态性位点存在连锁不平衡，由这4个位点构建了11种单体型，各单体型频率在酒依赖组和对照组中无统计学差异。
　　结论:(1) HCRTR1基因rs2271933位点多态性与中国汉族男性酒依赖发病有关，rs2271933位点的G等位基因可能是中国汉族男性酒依赖发病的危险因子，尤其与阳性家族史酒依赖和早发型酒依赖有关;(2)未发现HCRTR2基因rs7738215、rs3122156、rs3122169和rs2653349位点多态性与中国汉族男性酒依赖发病有关，提示HCRTR2基因与中国汉族酒依赖的发生无相关性。