抗慢性阻塞性肺病药物阿地溴铵的合成方法研究

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)，或chronic obstructive airway disease(COAD)，是一种可以预防及治疗的常见疾病，它以持续存在的气流受限为特征，并伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致的炎症反应增加，而且不是完全可逆，急性加重和合并症影响患者整体的严重程度。
　　COPD被认为是一个发病率高、死亡率高的疾病，也是世界各国医疗开支的主要部分，并且是少数患病人数持续增长的疾病之一。在2011年，慢性阻塞性肺病致使300万人死亡，已经成为世界上第四大致死因素，预计到2020年会跃居第三位[1]。在美国，将近10％的住院病因是COPD，而在65岁以上患者当中这个比例达20％[2]。无论在发达国家还是发展中国家，COPD都是导致残疾的十大因素之一[3]。
　　慢性阻塞性肺病的最常见的症状包括呼吸困难，咳嗽，咳痰，气短[4]。这些症状通常存在很长时间，而且随着时间的延长而恶化[5]。
　　容易诱发COPD的因素主要有四方面，包括吸烟、空气污染、职业环境污染和遗传基因。首先，吸烟是导致COPD的主要原因，吸烟会导致气道粘膜受损、发炎。在吸烟者中有20％的人会患有COPD[6]，而那些终身吸烟的人这个比例会上升到50％[7]。空气污染是导致COPD的第二大因素，室内空气的污染大多是因为有机燃料的燃烧，加上通风不良而导致的，长时间处于这种环境中容易患有COPD，这种情况在发展中国家比较常见。第三，工作环境影响，无论是吸烟与否，长时间暴露于有灰尘、化学物质和废气的工作场所会增加患有COPD的几率，患者中有15％左右患病诱因是此类因素[8]。另外，现已证明部分患者的α-1抗蛋白酶基因缺陷与COPD有很大的关系，还有年龄、性别等对COPD也都有一定的影响。
　　COPD的发病机制尚未完全清楚，现普遍认为以气道及肺部炎症为特征，在肺部，炎症细胞增多并释放炎症介质如白三烯B4、白细胞介素8等，从而加重炎症反应。另外，肺部蛋白酶系统及氧化系统失衡，自主神经系统紊乱等也在COPD发病中起重要的作用。
　　目前最常用的治疗药物是支气管扩张药，包括β2-受体激动剂、抗胆碱能药物和磷酸二酯酶抑制剂。由于多种因素会导致COPD的发生，有时也使用联合用药来增强药物疗效，减少毒副作用，如不同支气管扩张药的联合应用，支气管扩张药和糖皮质激素的联合应用等。
　　阿地溴铵(Aclidinium Bromide)，化学名:(3R)-（2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基）-1-（3-苯氧丙基）-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，是由Forest实验室和Almirall公司研发的一种长效吸入型抗胆碱药物。2012年7月23日美国FDA批准Tudorza Pressair（有效成分阿地溴铵）用于长期治疗慢性阻塞性肺病相关的支气管狭窄，如慢性支气管炎和肺气肿。该药为干粉吸入剂，每日用药两次，能有效改善患者病情，使用方便提高了患者顺应性，不良反应较少，因此它是一种新颖的、有潜力的治疗COPD的药物。
　　目的:建立阿地溴铵的合成方法。
　　方法:通过查阅相关文献[11-20]和实验方法设计，确定阿地溴铵的合成路线。以2-溴噻吩(2)为原料与金属Mg反应得格氏试剂，再与草酸二甲酯(3)反应得化合物2-羟基-2，2-二噻吩乙酸甲酯(4);以苯酚(5)为原料与1，3-二溴丙烷(6)发生亲核取代反应得3-溴丙氧基苯(7);以4-哌啶甲酸(8)为起始原料，通过氯化亚砜的催化与乙醇发生酯化反应，得化合物4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(9·HCl)，化合物9盐酸盐在碱性条件下与氯乙酸乙酯(10)发生亲核取代反应，得到N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯(11)，化合物11在叔丁醇钾强碱性条件下进行Dieckmann缩合，得2-乙氧羰基-3-奎宁酮(12)，并在酸性条件下进行脱羧得3-奎宁酮(13)，13在盐酸乙醇溶液中得13·HCl，再经硼氢化钠还原得消旋3-奎宁醇(14)，化合物14与酸酐发生反应的3-乙酰氧基奎宁(15)，再用L-(+)-酒石酸对其进行化学拆分，得单一构型的关键中间体R-3-奎宁醇(R-14)。因化合物(R-14)无紫外吸收，需进行衍生化测定其ee值。本试验采用苯甲酰氯(15)与(R-14)发生酯化反应得(R)-苯甲酸-3-奎宁酯(R-16)。化合物2-羟基-2，2-二噻吩乙酸甲酯(4)与化合物R-3-奎宁醇(R-14)发生反应，得(3R)-2-羟基-2，2-二（2-噻吩基）-乙酸-3-奎宁酯（R-17），再与化合物3-溴丙氧基苯(7)成盐，得目标化合物阿地溴铵(R-1)。以化合物4计算，总收率为52.2％
　　结果:
　　合成了目标物阿地溴铵，白色固体，mp.225.2-226.9;初步考察了3-奎宁醇消旋体的化学拆分方法及HPLC拆分方法。
　　结论:采用廉价易得4-哌啶甲酸、苯酚和2-溴噻吩为原料合成了治疗慢性阻塞性肺病药物阿地溴铵;考察了3-奎宁醇消旋体的化学拆分方法，拆分出R-3-奎宁醇;确定了手性固定相HPLC拆分3-奎宁醇的条件。