经皮主动脉覆膜支架植入术后炎症指标研究

研究背景:主动脉夹层(AD)是由于各种原因引起内膜的撕裂，血液从撕裂口灌注入动脉壁内，造成内膜与中层和外膜之间隔离形成假腔。主动脉瘤指主动脉壁局部或弥漫性的异常扩张的异常，瘤状破裂为其主要危险。国外研究表明，该疾病的发病率达5～30/100万人口。主动脉疾病大多起病急，病情进展快，预后差，死亡率很高。
　　 主动脉疾病的治疗是心血管科最富挑战性的领域之一。既往外科血管置换手术是B型AD主要的治疗方法，但创伤大，严重并发症发生率（如截瘫）和死亡率高达17％和26％。1991年阿根廷的Parodi首先应用血管腔内支架人造血管技术治疗腹主动脉瘤获得成功;1994和1998年Dake等将该项技术分别成功地应用于胸降主动脉瘤和AD。近10年来随着技术的日益成熟和推广、器材的不断开发和改进，使用主动脉覆膜支架植入术对Stanford B型夹层、胸主动脉瘤及腹主动脉瘤的适合病例进行治疗被人们广泛接受。由于主动脉覆膜支架输送系统外径较大(16Fr至24Fr)，过去需要血管外科医生切开、暴露并缝合股动脉穿刺部位。近年来，随着器械研发的进步，国内外同行采用多个PercloseTM(Abbott，美国)装置进行进行“预缝合”方法处理穿刺部位，实现了更微创的完全经皮穿刺的主动脉覆膜支架植入介入治疗，手术效果满意，获广泛认可。但是在导管室局麻进行该更微创的腔内修复手术，其术后感染和腔内修复术后综合征的发生率如何？如何鉴别？炎症因子的变化规律如何？尚少见文献报道。
　　 1999年Velazquez等首先把腔内修复术(EVAR)后出现系统炎症反应的临床表现称为腔内修复术后综合征(PIS)。主要表现为:即使使用抗生素仍持续发热，血培养阴性，白细胞增多和或凝血功能紊乱。其在腹主动脉瘤腔内修复患者中，其发生率3％-60％之间。对于这个综合征的临床意义以及对于预后的影响尚未明确。对于大多数的病例来说，短暂的综合征表现是可以接受的，并没有引起严重的后果。但在一些病例中表现为过激的全身炎症反应，可能导致一些严重的并发症如肺功能不全、心血管事件、肾功能不全和多脏器功能衰弱。PIS发生的机制尚未明确，其可能机制有:可能与移植物的材料、手术操作技术、急性血栓形成及内皮损伤等方面有关。
　　 PIS导致医疗资源支出的增加，主要包括延长住院时间、增加抗生素使用。由于根据临床表现和传统生化指标结果难以将其和感染鉴别，有文献报道，高达90％的抗生素运用为经验性用药，而在这些患者中，基本没有确切的临床和影像证据支持细菌感染。所以在临床上如何鉴别哪些患者应该使用抗生素治疗？寻找优质的生化标志物指导抗生素运用，成为迫切需要解决的问题。既往的观察性研究提示，腔内修复术后炎症因子会异常升高。这些炎症因子的变化对感染的诊断价值如何？仍少见文献报道。
　　 降钙素原(PCT)被认为是一种优质的标测感染的生化标志物。已经有大量的研究证据证明其对于感染诊断具有优异的准确性。其敏感性特异性明显优于其他炎症指标。但对于不同临床状况，PCT的临床运用其界值、敏感性、特异性有所不同。目前PCT在腔内修复术后综合征中运用的临床研究未见报道。
　　 一般认为冠状动脉及其他周围血管介入感染风险小，无需预防性应用抗生素。但主动脉腔内修复术移植入体积较大、术程往往较长、发生移植物感染预后差。目前对于采用完全经皮主动脉覆膜支架植入术是否需要常规术前预防性使用抗生素仍缺乏临床证据。中心在开展完全经皮穿刺腔内修复术早期，常规于术前予以预防性抗生素，但亦有一些术者认为，不予以术前预防性抗生素亦不增加不良事件，该院从2012年开始不常规预防性使用抗生素。
　　 研究目的:
　　 ①研究EVAR后发生PIS及感染情况下PCT等炎症指标改变规律及其对感染的诊断价值;
　　 ②完全经皮EVAR中术前使用预防性抗生素对术后PIS和感染的发生率以及炎症指标的影响。
　　 研究方法:研究对象包括于2011年7月-2012年11月在该院心内科就诊的主动脉夹层/主动脉瘤行腔内修复患者。入排标准:①入选标准:因胸/腹主动脉瘤、主动脉夹层DebakeyⅢ型行主动脉覆膜支架植入术患者。②排除标准:i术前已确诊感染，已使用抗生素的患者;ii患免疫系统疾病或系统炎症反应;iii肿瘤;iv使用化疗或免疫抑制药;v出现意识不清、休克等危及生命的危急情况患者;vi拒绝进入本研究患者。
　　 研究采用病例对照研究。所有入院患者常规抽取血常规、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、甲状腺功能;术前检测:PCT、C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血常规。术后临床医生根据情况第1、3、5天复查:PCT、CRP、血沉、血常规、肝肾功能。直至发热控制或出院。
　　 所有发热病人，临床评价有无肺部感染影像表现、尿道感染、消化临床表现及实验室检查、消化道感染实验室检查结果，超过38.5℃者行隔半小时以上在不同采血部位进行3次血培养。
　　 对于术后发热患者，感染的诊断主要由2名副高级专业技术职务任职资格的医师对患者是否感染进行诊断，参考中华人民共和国卫生部2001年颁布的《医院感染诊断标准》评定。确诊感染患者定义为:发热+明确感染灶相关表现/血培养阳性;临床诊断感染:发热但无明确感染灶表现，血培养阴性，但临床高度怀疑存在感染。腔内修复术后综合征(PIS)定义为:1、符合美国全身系统性炎症反应诊断标准:具备以下标准的两项或以上即可诊断:i) T＞38℃或＜36℃;ii）心率＞90/min; iii)呼吸频率＞20/min或动脉血PCO2＜413kPa; iv）WBC＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10％;2、不符合细菌感染表现。
　　 对所有计量资料采用(x)±SD表示。计数资料之间比较使用x2检验，若出现理论频数＜5，使用Fisher精确检验计数统计值。计量资料之间比较一般使用两独立样本的t检验。由于术后复查炎症指标时间点不完全一致，并且部分存在缺失值，使用广义估计方程(GEE)或重复测量的方差分析对术后反复复查的PCT、CRP、ESR、白细胞计数、中性粒细计数等指标进行析因分析。使用受试者工作特征曲线(ROC)评价对各炎症指标在腔内修复术后发热患者对感染的鉴别诊断价值，通过约登指数结合临床筛选最佳界值。以α＜0.05作为差异有统计学意义水平。
　　 结果:炎症指标研究中，共入选患者162例，平均年龄52.89±12.70，男女比例7.77∶1。大部分患者存在高血压(81.1％)。50.8％患者有长期吸烟史。在超过55岁的患者常规进行冠脉造影，发现合并冠心病发病率为9.9％。
　　 在非感染的患者中，对比PIS组与对照组患者，PCT差异无统计学意义（0.24±0.035vs0.26±0.095; P=0.804），而不同时间点的PCT差异有统计学意义。LSD两两比较后，术后第一天PCT值高于术前PCT值（0.18±0.029vs0.11±0.02），术后第二天PCT最高。对比是否发热患者， CRP、ESR、WBC(WBC)及NEU(NEU)异常无统计学意义，而不同时间点之间变化有统计学意义。
　　 在发热的患者中，对比确诊感染、临床诊断感染与非感染患者，PCT差异有统计学意义(Waldx2=6.062，P=0.048)，而不同时间点的PCT变化统计学意义（Waldx2=5.301，P=0.380）。相反，ESR变化无统计学意义（Waldx2=1.750，P=0.417），不同时间点变化有统计学意义（Wald x2=11.493，P=0.042）。有无感染及不同时间点的CRP、WBC、NEU变化均有统计学意义。术后第一天PCT值及术前术后△PCT对感染诊断价值优于CRP、ESR、WBC、NEU。术后第一天PCT值的ROC曲线下面积0.785（P=0.012），最佳界值AUC界值点在于PCT=0.325，其敏感性为71.4％，特异性为82.8％。术前及术后的PCT变化值△PCT有最佳的预测价值，其曲线下面积为0.803（P=0.014），AUC界值点在△PCT=0.195，其敏感性为66.7％，特异性为85.9％.而△PCT=0.055时有最佳的疑诊价值，其敏感性为83.3％，特异性为69％。
　　 在探讨是否需要预防性抗生素研究中，共入选95例患者。其中非预防组:无术前预防性应用抗生素60例，预防组:术前应用抗生素35例。两组间患者年龄、性别、吸烟、饮酒、合并高血压、冠心病、糖尿病、术前体温、肝肾功能、血象等基线资料无统计学差异。在观察的病例中，其中非预防组有3例感染患者(5％)，预防组1例感染患者(2.86％)，差异无统计学意义。预防组较非预防组疑似感染病例多(52.9％vs5.26％，P＜0.001)。两组间住院天数差异无统计学意义（9.30±7.21 vs10.06±5.69，P=0.094）。观察病例的在院及随访过程中，非预防组发生一例感染相关死亡，预防组发生一例因夹层逆撕进展为Stanford A型夹层破裂死亡，两组总死亡率(1.67％vs2.85％，P=1.00)及感染相关死亡率(1.67％vs0％，P=1.00)均无统计学意义。在非预防性抗生素组及预防性抗生素组术后发热发生率差异无统计学意义。对比不使用及使用预防性抗生素患者在术前术后不同时间点体温，使用重复测量的方差分析发现时间因素效应有统计意义，有无使用预防性抗生素组间效应无统计意义，时间*预防性抗生素交互效应无统计意义。
　　 结论:腔内修复术后综合患者较其他非感染患者炎症指标无显著升高;而不同时间点的变化有统计学意义。降钙素原较其他炎症指标对感染的诊断有更高的准确性。在导管室条件下行完全经皮穿刺EVAR，预防性应用抗菌药物不能减少术后感染、腔内修复术后综合征的发生率，但未使用预防性抗生素患者发生的感染后其预后可能更差。研究结论有待进一步前瞻大样本研究证实。