糖代谢异常患者脂肪性肝病严重程度研究及危险因素分析

第一部分:全国糖代谢异常患者脂肪肝患病现况调查
　　目的:
　　调查全国15家三级甲等医院糖调节受损(IGR)、新诊断2型糖尿病(NT2DM)及已诊断2型糖尿病患者(KT2DM)脂肪肝患病现况。旨在了解糖代谢异常者脂肪肝患病现况，不同原因脂肪肝的构成比，脂肪肝的严重程度，及其与代谢紊乱的关系。
　　方法:
　　本研究为横断面多中心研究，对2010年-2011年全国15家三级甲等医院糖代谢异常患者脂肪肝患病现况进行调查，将受试者分为糖代谢正常人(NC)、IGR、NT2DM及KT2DM四组，要求连续入组。采集人口学资料、现病史、既往史、人体学参数，进行生化指标和肝脏普通超声和定量超声的检测，共入组3158人，其中NC组898例（男/女344/554），IGR组503例（男/女240/263），NT2DM组521例（男/女301/220），KT2DM组1236例（男/女703/533）。
　　结果:
　　1.NC、IGR、NT2DM、KT2DM组年龄分别为50.8±15.1岁，55.7±13.7岁，51.7±12.5岁，57.7±12.0岁;BMI分别为23.6±3.4 kg/m2，25.0±3.8 kg/m2，25.8±3.9 kg/m2，25.5±4.2 kg/m2（P均＜0.01）。3053例受试者进行了肝酶检测，29.5％的糖代谢异常患者肝酶增高。ALT、AST、GGT或任意一项肝酶增高的检出率在NC、IGR及NT2DM组有逐步上升趋势，在KT2DM组低于NT2DM组(P＜0.01)。NC组中任意一项肝酶增高检出率22.8％，ALT、AST、GGT增高的检出率分别为:7.1％，5.4％，16.4％。IGR组中任意一项肝酶增高检出率33.6％，ALT、AST、GGT增高的检出率分别为:10.2％，7.9％，25.9％。NT2DM组中任意一项肝酶增高检出率43.3％，ALT、AST、GGT增高的检出率分别为:21.7％，14.2％，31.3％。KT2DM组中任意一项肝酶增高检出率24.2％，ALT、AST、GGT增高的检出率分别为:8.6％，6.2％，17.1％。引起肝酶异常的原因以NAFLD为主，占84.7％，酒精性占8.5％，病毒性占4.3％。
　　2.排除其他可能损肝的因素的受试者中，四组肝酶同样发现上述趋势。肝酶增高组BMI、DBP、TC、TG、FPG、2hPG、HbA1c高于肝酶正常组，年龄、糖尿病病程、HDL-c、LDL-c水平低于肝酶正常组（P均＜0.01）。单因素分析显示，校正了性别、年龄、BMI后，ALT与腰围、臀围、腰臀比、HbA1c、FPG、2hPG、TG呈正相关，与HDL-c呈负相关，KT2DM组中ALT与糖尿病病程呈负相关，反映肝纤维化简易指标AST/ALT与糖尿病病程和增龄呈正相关。 Logistic回归分析结果显示，肝酶增高在IGR组与HbA1c、TG呈正相关，与增龄呈负相关;在NT2DM组与BMI、TC呈正相关;在KT2DM组与HbA1c、TG、FPG、UA呈正相关，与糖尿病病程呈负相关。
　　3.2837例受试者进行了肝脏超声的检测，57.3％的糖代谢异常患者罹患脂肪肝。超声诊断脂肪肝的检出率在NC，IGR及NT2DM组逐步上升（P均＜0.01），KT2DM组脂肪肝检出率低于NT2DM组(P＜0.01)，在NC、IGR、NT2DM、KT2DM分别为25.0％，47.1％，70.1％，56.2％。引起脂肪肝的原因以NAFLD为主，占86.3％，酒精性占7.6％，病毒性占3.2％。
　　4.排除其他可能损肝的因素的受试者中，超声诊断NAFLD的检出率在NC、IGR、NT2DM、KT2DM中分别为25.4％，46.7％，70.2％，55.4％。NAFLD组代谢参数BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-c、FPG、2hPG、HbA1c、尿ACR、ALT、AST、GGT水平及糖尿病病程高于非NAFLD组，年龄、HDL-c水平低于非NAFLD组（P均＜0.01）。
　　5.2124例受试者进行了肝脏定量超声的检查，糖代谢异常患者中肝脏脂肪含量(LFC)为14.3(7.4-23.8)％。LFC在NC、IGR及NT2DM组逐步上升(P均＜0.01)，KT2DM组低于NT2DM组(P＜0.01)。在NC、IGR、NT2DM、KT2DM分别为9.8(6.1-15.5)％,11.6(6.8-21.5)％,18.5(9.0-28.4)％,13.5(7.1-21.6)％。排除其他可能损肝的因素的受试者中，LFC分别为9.7(6.1-15.5)％，11.7(6.9-21.6)％，18.3(8.9-27.5)％，13.5(6.8-22.5)％。以LFC四分位数分组，随着LFC的增高，BMI从Q2起逐步增高(P＜0.05)，TC(P＜0.05)、TG、HbA1c、FPG、2hPG（P均＜0.01）在Q3(LFC＞12.31％)时增高，血糖达到了糖尿病的诊断标准，HDL-c在Q3时降低（P＜0.01），这些代谢紊乱在Q4(LFC＞21.14％)进一步恶化。单因素分析显示，校正了性别、年龄、BMI后，LFC与腰围、腰臀比、TC、TG、FPG、2hPG、HbA1c呈正相关，与HDL-c呈负相关。在KT2DM组LFC和糖尿病病程呈负相关。多因素分析显示:FPG与LFC、TG、LDL-c等呈正相关，与HDL-c、女性呈负相关。2hPG与LFC、TG、增龄等呈正相关，与HDL-c、女性呈负相关。LFC在NC组与FPG、BMI、TC呈正相关，与女性、增龄呈负相关;在IGR与HbA1c、BMI呈正相关，与增龄、HDL-c呈负相关;在NT2DM组与BMI、SBP、女性呈正相关，与增龄呈负相关;在KT2DM组与2hPG、BMI、TG呈正相关，与增龄呈负相关。
　　结论:
　　1.糖代谢异常人群中肝酶、超声诊断脂肪肝的检出率以及LFC分别为:29.5％，57.3％，14.3(7.4-23.8)％。肝酶增高检出率在NC、IGR、NT2DM、KT2DM组分别为22.8％，33.6％，43.3％，24.2％;超声诊断的脂肪肝检出率分别为25.0％,47.1％,70.1％,56.2％; LFC分别为9.8(6.1-15.5)％,11.6(6.8-21.5)％,18.5(9.0-28.4)％,13.5(7.1-21.6)％。
　　2.糖代谢异常人群中，肝酶异常检出率高，反映其可能存在肝脏炎症。
　　3.糖代谢异常和NAFLD互为促进因素，LFC增高是影响FPG和2hPG的危险因素，与糖脂代谢紊乱密切相关，启动代谢紊乱的阈值为LFC＞12.31％。而血糖增高也加剧了LFC的增高。
　　糖代谢异常患者肝脏病理特征与影响因素
　　目的:
　　采用肝脏活检病理诊断，了解糖代谢异常患者中NAFLD的严重程度，以及相关危险因素。
　　方法:
　　本研究是一项横断面调查，对2012年1月至2014年1月我院内分泌科住院的伴有糖代谢异常的NAFLD患者61例，采集人口学资料、现病史、既往史、人体学参数，进行生化指标、骨钙素检测及肝组织病理活检，采用NAFLD活动性评分(NAS，0-8分)和肝纤维化(S0-4)分级了解其是否罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及炎症、纤维化程度及相关危险因素。
　　结果:
　　1.共61例伴有糖代谢异常的NAFLD患者纳入研究，其中IGR组20例，T2DM组41例，年龄43.5±14.5岁，糖尿病病人糖尿病病程1(0-3)年，BMI24.3±4.4kg/m2，腰围96.4±10.8cm,FPG5.8±1.4mmol/L,2hPG12.5±4.5mmol/L,HbA1c7.1±2.0％,ALT89(66-139) U/L, AST58(41-76) U/L, GGT62(43-90)U/L。
　　2.肝脏病理活检结果显示:所有受试者中确诊NASH(NAS积分≧5分)者72.1％，可疑NASH(NAS积分3-4分)者21.3％，排除NASH者6.6％，NAS积分5.0(4.0-6.0)，45.9％存在进展性纤维化（S≧2），32.8％为轻度纤维化(S1)，21.3％无纤维化(S0)，S分级为1.0(1.0-3.0)。T2DM中确诊NASH者80.5％，可疑NASH者17.1％，56.1％为进展性纤维化;IGR中确诊NASH者55.0％，30％为可疑NASH，25.0％为进展性纤维化。T2DM中NAS积分≧5分比例，NAS积分均值，进展性纤维化比例，S分级均值均高于IGR组（P均＜0.05）。
　　3.肝酶正常的伴糖代谢异常的NAFLD患者共22例，肝脏病理活检结果:所有受试者确诊NASH者57.5％，可疑NASH者24.3％，27.3％存在进展性纤维化。T2DM中确诊NASH者64.3％，可疑NASH者28.6％，35.7％为进展性纤维化;IGR中确诊NASH者37.5％，25.0％为可疑NASH，12.5％为进展性纤维化，25.0％为轻度纤维化(S1)。
　　4.NAS≧5组较NAS＜5组FPG、TG、24小时尿微量白蛋白(UAER)(P均＜0.05)，ALT、AST增高（P均＜0.01）。
　　5.S≧2组较S＜2组年龄、BMI、腰围、HbA1c、空腹胰岛素(INS0)、球蛋白、AST（P均＜0.05）、2hPG、HOMA-IR（P均＜0.01）增高，白球比降低(P＜0.01)。
　　6.进一步将受试者分为S0，S1-2，S3-4组，随着纤维化程度的加重，2hPG有逐步增高趋势。C肽30分钟增量(△CP30)/血糖30分钟增量(△BG30)和胰岛素30分钟增量(△I30)/△BG30在S1-2组较S0组有增高趋势，在S3-4组低于S0和S1-2组（P均＜0.05）。年龄(P＜0.05)、HOMA-IR(P＜0.01)在S3-4组增高。TG在S1-2组增高(P＜0.05)，TC、HDL-C、LDL-C也见到了类似趋势，但无显著差异。
　　7.偏相关分析显示，校正了性别、年龄后，肝脏脂肪变性评分与腰围、糖化白蛋白(GA)、ALT、UAER之间呈正相关;炎症程度(G)分级与BMI、GA、ALT、AST、血糖曲线下面积(AUC BG)呈正相关，与△CP30、△I30呈负相关;NAS积分与2hPG、血糖曲线下面积(AUCBG)、ALT、AST及UAER呈正相关，与骨钙素呈负相关;S分级与BMI、2hPG、AUCBG、ALT、AST之间呈正相关，与△CP30呈负相关。
　　8.多因素分析显示:性别、年龄强制进入模型，HbA1c（OR=1.451，P＜0.05）、增龄（OR=1.070，P＜0.05）、AST(OR=1.021，P＜0.05)与肝脏中重度炎症(G2-3)呈正相关;BMI（OR=1.461，P＜0.01）、增龄（OR=I.109，P＜0.01）与肝脏进展性纤维化（S≧2）呈正相关。
　　结论:
　　1.糖代谢异常的NAFLD患者肝脏组织学病变严重，普遍存在炎症及纤维化，确诊NASH(NAS积分≧5分)者72.1％，可疑NASH(NAS积分3-4分)者21.3％，45.9％存在进展性纤维化（S≧2）。
　　2.肝酶正常并不能排除炎症、纤维化的存在。
　　3.炎症、纤维化和糖代谢异常互为促进因素，血糖增高是肝脏炎症的危险因素，而肝脏炎症、纤维化加剧了代谢紊乱，胰岛素抵抗加重，胰岛β细胞早相分泌最初分泌代偿增高，然后明显受损。
　　第三部分:不同无创评分系统在糖代谢异常患者中诊断肝脏炎症和纤维化的价值
　　目的:
　　采用肝脏活检病理NAFLD活动性评分(NAS)，评估不同无创评分系统在糖代谢异常受试者中诊断肝脏炎症、纤维化的价值。
　　方法:
　　研究对象同第二部分。利用肝脏活检病理NAS评分系统，对几个无创性诊断NAFLD纤维化评分系统包括:NAFLD Fibrosis Score、AST/ALT比值、NAFLDliver fat score、API score、BARD score和FIB-4 score进行评估。采用ROC曲线下面积、计算灵敏度、特异度及阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)，评判以上无创性评分系统的价值。
　　结果:
　　1.以肝脏病理活检为金标准，NAFLD liver fat score诊断中重度炎症(G2-3)的ROC曲线下面积为0.741（P＜0.01），最佳临界值为3.037，此时灵敏度85.7％，特异度63.1％，PPV48.3％，NPV93.5％; API的ROC曲线下面积为0.734(P＜0.01)，最佳临界值为0.546，此时灵敏度78.6％，特异度60.9％，PPV34.5％，NPV90.6％; FIB4的ROC曲线下面积为0.703（P＜0.05），最佳临界值为1.401，此时灵敏度64.3％，特异度71.7％，PPV39.1％，NPV86.8％;NAFLD fibrosisscore，BARD score及AST/ALT无诊断价值（P均＞0.05）。所有无创评分系统中NAFLD liver fat score诊断中重度炎症(G2-3)的ROC曲线下面积最大。
　　2.以肝脏病理活检为金标准，NAFLD liver fat score诊断进展性纤维化（S≧2）的ROC曲线下面积为0.725(P＜0.01)，最佳临界值为4.134，此时灵敏度46.7％，特异度93.7％，PPV86.7％，NPV66.7％; NAFLD fibrosis score的ROC曲线下面积为0.691(P＜0.05)，最佳临界值为-1.766，此时灵敏度85.7％，特异度50.0％，PPV58.5％，NPV80.0％; FIB4的ROC曲线下面积为0.673(P＜0.05)，最佳临界值为0.995，此时灵敏度78.6％，特异度66.2％，PPV59.5％，NPV75.0％; API的ROC曲线下面积为0.660(P＜0.05)，最佳临界值为0.587，此时灵敏度64.3％，特异度75.0％，PPV66.7％，NPV70.6％; BARD score及AST/ALT无诊断价值（P均＞0.05）。所有无创评分系统中NAFLD liver fatscore诊断进展性纤维化（S≧2）的ROC曲线下面积最大。
　　结论:
　　1.在糖代谢异常人群中，NAFLD liver fat score、API score和FIB4score均能有效的诊断肝脏中重度炎症;NAFLD liver fat score、NAFLD fibrosis score、FIB4score和API score均能有效的诊断进展性纤维化。
　　2.诊断中重度炎症(G2-3)最佳的无创评分系统为NAFLD liver fat score。NAFLD liver fat score、API score和FIB4score阴性预测值均很高，可以可靠地排除肝脏中重度炎症。
　　3.诊断进展性纤维化的最佳的无创评分系统为NAFLD liver fat score，其次为NAFLD fibrosis score。 NAFLD liver fat score阳性预测值最高，NAFLD fibrosis score阴性预测值最高，建议联合使用上述2个评分系统综合判断。