TNM分期之外的临床病理因素与常见胸部恶性肿瘤预后关系的研究

随着人们预期寿命的增加，恶性肿瘤逐渐成为全世界范围内的影响人类健康的主要问题，是除心脑血管疾病以外导致死亡的主要原因。中国面临的形势同样严峻，恶性肿瘤的发病率、死亡率不断升高。在2015年，新发恶性肿瘤患者4，294，000名，死于恶性肿瘤患者2，814，000名。肺癌与食管癌作为最常见的胸部恶性肿瘤，发病率分别位于第1位和第3位，死亡率分别高居第1位和第4位。随着诊断水平的提高及治疗技术的进步，患者的预后较前有所改善，但仍不容乐观。因此，发现并评估影响患者预后的临床病理因素，筛选高危患者，制定综合治疗方案，对改善患者的远期预后有重要意义。
　　Tumor(T)、Node(N)及metastasis(M)分期系统由法国外科医生PierreDenoix于1940年首先提出，随着人们对恶性肿瘤研究的深入，新的分期依据不断更新，目前已逐渐成为评估肿瘤进展程度、选择治疗模式和判断疗效及远期生存的主要依据。按照TNM标准进行的分期是恶性肿瘤最重要的预后因素，对同一病理分期的病人往往采用相同的治疗方案。但是在临床实践过程中，我们发现即便处于相同TNM分期的患者，预后也不尽相同。这与恶性肿瘤的异质性密切相关，但也提示我们探索除TNM分期之外其它可能影响预后的临床病理因素。
　　对于肺癌患者来说，转移阳性淋巴结是强有力的预后影响因素。根据淋巴结转移与否，进行病理分期，能更好地指导术后辅助治疗，提高患者的远期生存率。在新发布的第八版肺癌TNM分期系统中，淋巴结N分期是仍然基于转移阳性淋巴结的解剖位置，相比于其他实体瘤的分期，转移阳性淋巴结的数目及比例在分期依据中没有采用。近年已有多篇文章报道阳性淋巴结数目及比例对肺癌的预后有明显的影响，而且，在其它恶性肿瘤如乳腺癌，胃癌和结直肠癌的淋巴结N分期系统中，转移性淋巴结(MLN)的数目已经作为重要的分期依据。此外，尽管术后放疗已经成为多种肿瘤的标准治疗方案，但对于肺癌而言，并非所有的术后放疗都能使患者受益，如果能够从常用的临床病理因素中筛选出受益患者，对肺癌患者的治疗至关重要。
　　除了N分期外，T分期对肿瘤的预后同样非常重要。目前，肺癌的T分期已经相当成熟，近几次分期更新并不是很大，但对于食管癌患者来说，T分期则几经变迁。1987年版的食管癌TNM分期标准曾经将肿瘤长度作为重要的分期依据，当时肿瘤长度小于5cm被定义为T1，肿瘤长度大于5cm则被定义为T2。随着版本的修订，肿瘤长度逐渐被肿瘤浸润深度所代替。在食管癌第八版TNM分期系统初稿中，肿瘤T分期是仍是基于肿瘤浸润深度。但是，从我们临床经验及文献数据报道来看，肿瘤长度对患者的预后有明显的影响，并且在其它恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌的T分期系统中，肿瘤长度已经作为重要的分期依据。
　　这就表明，在肺癌及食管癌中，除TNM分期外，可能存在多种影响预后的临床病理因素。因此，发现并评估这些潜在的危险因素，能更好地完善TNM分期系统，更准确地筛选高危患者接受辅助治疗，对提高患者远期生存率有重要意义。
　　我们的研究分为两部分。第一部分我们使用Surveillance，Epidemiology，and End Results(SEER)数据库，通过大数据检索扩大样本容量，来明确包括转移阳性淋巴结数目及比例在内的临床病理因素对非小细胞肺癌预后的影响，探讨肺癌中N分期改进的可能性，并评估其对术后放疗的预测价值。第二部分为一项回顾性分析，纳入在山东大学附属省立医院胸外科行手术治疗的食管鳞癌患者，收集整理患者的临床病理资料，利用ROC曲线和生存期的回归树分析来确定肿瘤长度的最佳截断值，通过单变量和多变量回归模型来确定可能影响食管癌预后的临床病理因素，明确肿瘤长度对于食管鳞癌的预后意义，并评估食管癌T分期改进的可能性。
　　第一部分:手术切除转移阳性淋巴结数目和比例对非小细胞肺癌预后的意义
　　背景:对于非小细胞肺癌(Non-smal cell lung cancer NSCLC)来说，以手术切除为主的综合治疗逐渐成为标准治疗方案，可能到达临床治愈的效果。其中，淋巴结切除是手术的重要组成部分。转移阳性淋巴结对患者的预后有明确的影响。评估淋巴结状态能更好地指导患者术后辅助治疗，改善患者的预后。在NSCLC第八版TNM分期系统中，淋巴结N分期是基于转移阳性淋巴结的解剖位置，即NO:无淋巴结转移;N1:同侧支气管和/或肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移，包括原发肿瘤直接侵犯而而累及;N2:同侧纵隔内和/或隆突下淋巴结转移;N3:对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移。而转移阳性淋巴结数目和比例的预后意义则没有被纳入分期依据，尽管目前很多研究已经证实阳性淋巴结数目和比例是NSCLC的独立危险因素。
　　局部复发和远处转移是导致NSCLC患者死亡的最常见原因，即便是接受R0手术切除的患者，也会面临这种风险。究其原因，可能存在无法手术切除的微转移灶。因此，有人建议行术后放疗消灭这些微转移灶，降低局部复发率从而改善患者的预后。其中，淋巴结转移状态是选择术后放疗的重要依据。然而，术后放疗对预后的意义不甚明确。多数研究发现术后放疗会降低N0及N1患者总的生存率，对N2患者预后的影响也存在一定争议。所以明确高危因素并筛选哪些群体应该接受术后辅助放疗并从中获益是一个亟待解决的重要问题。
　　方法:我们的研究是通过大数据检索扩大样本容量，来分析阳性淋巴结数目及比例对非小细胞肺癌患者预后的意义，同时基于目前TNM分期，结合转移阳性淋巴结数目和比例，评估其对术后放疗的预测价值。我们从Surveillance，Epidemiology, and End Results(SEER)数据库中收集109，026 NSCLC患者的临床病理资料。根据不同淋巴结状态进行分组，采用Kaplan-Meier法绘制不同组患者的生存曲线，组间生存率的比较采用Log-rank检验。采用单变量和多变量Cox比例风险模型来分析影响患者预后的危险因素。所有数据均由spss20.0统计学软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:Kaplan-Meier生存曲线显示，随着阳性淋巴结数目和比例的增加，患者总的生存率逐渐降低(p＜0.001，p＜0.001)。单变量和多变量Cox比例风险模型分析结果显示，阳性淋巴结数1-3和≥4都是独立的预后危险因素(1-3: HR=2.856,95％CI(2.734-2.984), p＜0.001;≥4: HR=3.358,95％CI(3.224-3.499),p＜0.001)。同样，阳性淋巴结比例0-50％和＞50％对患者预后的影响也有统计学意义(0-50％: HR=2.124,95％CI(2.037-2.215), p＜0.001;＞50％: HR=3.358,95％CI(3.224-3.499)，p＜0.001)。通过亚组分析显示，术后放疗能提高阳性淋巴结数目≥4的N2期患者(HR=0.904，95％CI(0.833-0.982)，p=0.016)和阳性淋巴结淋巴结比例＞50％的N2期患者(HR=0.869，95％CI(0.795-0.949)，p＜0.001)的远期生存率。
　　结论:总之，对于NSCLC患者来说，转移阳性淋巴结数目和比例与患者远期生存率密切相关，是独立的预后因素，与目前采用的淋巴结N分期相组合，能更准确地预测术后辅助放疗的价值。新版分期可以考虑将转移阳性淋巴结数目和比例纳入其中，以便筛选高危患者确定综合治疗方案并改善患者预后。
　　第二部分:肿瘤病理学长度对可手术切除食管鳞癌预后的意义
　　背景:食管鳞癌是最常见的恶性肿瘤之一，高发于包括中国在内的亚洲国家。随着以手术切除为主的综合治疗手段的进步，食管癌的预后较前有所改善，但仍不容乐观。因此，发现并评估与食管鳞癌相关的预后因素，筛查出高危患者，制定合理的治疗方案，对提高患者的5年生存率具有重要的临床意义。
　　TNM分期是最重要的预后因素，目前采用的AJCC/UICC发布的第7版食管肿瘤TNM分期系统，与之前版本相比，有很多改变。首先将食管鳞癌和食管腺癌分别进行分期，除此之外还将肿瘤分化程度及肿瘤位置引入分期系统。但是越来越多的研究发现即使处于相同病理分期患者，预后也差别较大，这提示人们探索其它可能影响预后的临床病理因素，例如转移淋巴结解剖位置、肿瘤环周切缘及肿瘤长度等。其中，肿瘤长度是研究的热点之一。实际上，在1983年版的TNM分期标准中，肿瘤长度曾经是重要的分期依据，但随着版本的更新，肿瘤长度逐渐被肿瘤浸润深度所代替。
　　肿瘤长度对于食管癌预后的影响存在争议，可能的原因在于不同研究之间的异质性，并且目前分期系统主要基于高加索人数据，亚裔所占比重较低，所以在亚裔人群中评估肿瘤长度的预后意义十分重要。本研究的目的是确定肿瘤长度合适的截断值，并进一步评估肿瘤长度对食管鳞癌患者的远期生存率的影响。
　　方法:该研究为一项队列研究，回顾性分析在我院接受手术治疗的498例食管鳞癌患者，食管腺癌或其它病理类型被排除在外，术前接受新辅助放化疗及姑息性切除的患者也排除在外。收集分析所有纳入患者的临床病理信息，包括年龄、性别、吸烟饮酒史、肿瘤家族史、ABO血型、手术方式、术后肿瘤长度、分化程度及TNM分期等。首先通过ROC曲线和生存期的回归树分析来确定肿瘤长度的最佳截断值，再通过Kaplan-Meier法绘制不同肿瘤长度患者的生存曲线，并利用Log-rank检验评估组间生存率的差异，最后采用单变量和多变量Cox回归模型来确定肿瘤长度对食管癌患者预后的影响。本研究利用统计学R软件(3.2.3版)进行分析所有数据，P＜0.05被认为有统计学意义。
　　结果:利用Kaplan-Meier方法来绘制所有入选患者总的生存曲线。行手术切除的食管鳞癌患者1年、3年、5年总的生存率分别是82.5％，55.6％和35.1％。通过ROC曲线和生存期的回归树分析来确定肿瘤长度的最佳截断值为3cm，而肿瘤长度大于3cm的患者的5年生存率明显降低(p＜0.001)。在单变量回归模型中，患者性别、肿瘤长度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况是对总的生存率有明显影响(p=0.023，p＜0.001，p＜0.001，p＜0.001)。进一步通过多变量回归模型分析，不同性别的预后差异没有统计学意义(HR:0.72，95％CI(0.49-1.08)，p=0.11)，而肿瘤长度(HR:1.53，95％CI(1.06-2.22)，p=0.025)、肿瘤浸润深度(HR:1.60，95％CI(1.21-2.13)，p＜0.001)及淋巴结转移情况(HR:1.37，95％CI(1.18-1.60)，p＜0.001)分别是预后的独立危险因素。
　　结论:对于没有接受新辅助放化疗的可切除食管鳞癌患者，我们发现肿瘤长度大于3cm的患者预后较差，肿瘤长度是患者预后的独立危险因素。新的食管癌肿瘤分期标准可以考虑纳入肿瘤长度，以筛选高危患者接受术后辅助治疗来改善远期预后。