4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺衍生物的合成及其体外抗血小板聚集活性测定

近年来，血栓性疾病的发病率逐年增高，究其原因主要有两个方面:生活水平的提高和不良生活习惯，如膳食不合理、吸烟、饮酒和缺乏运动等。因此，抗血小板聚集药物作为临床上治疗心脑血管栓塞性疾病的特效药物，有着巨大的临床需求和广阔的市场前景，因此，本论文旨在研究结构新颖、高效、毒副作用较低的抗血小板药物。
　　本论文在1987年上市的抗血小板聚集药物吡考他胺(Picotamide)结构基础上进行改造，参照实验室前期研究所得出的计算机辅助药物设计模型，运用电子等排原理，共设计并合成了13个具有4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺类结构的化合物:PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN482、PN483、PN484、PN485、PN486、PN487、PN488、PN489。
　　各目标化合物的结构由IR，1HNMR和MS分析确证并进行了熔点测定。采用Born比浊法，对13个目标化合物和对照药物Picotamide和Asprin进行了ADP诱导大鼠的体外抗血小板聚集活性初筛试验，试验结果表明，其中7个化合物PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN483和PN484有着较好的体外抗血小板聚集活性，高于阳性对照药Picotamide和Asprin，化合物PN481的IC50值最小，抗血小板聚集活性最高;继续将这7个经体外抗血小板聚集活性初筛选出的目标化合物进行急性毒性试验，发现其中6个受试物(PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN483)毒性较低，有进一步研究开发的价值;此外，为了初步了解化合物的细胞毒性，以吡考他胺为对照药，挑选出抗血小板聚集活性和急性毒性结果都比较理想的三个化合物PN478、PN480和PN481与L929细胞进行相互作用试验研究。结果显示:受试物PN481在低剂量给药浓度(10μmol/L)下细胞存活率要高于对照药Picotamide，对测试细胞具有较低毒性;在高剂量给药浓度下(100μmol/L)PN478、PN481的细胞存活率虽然要比Picotamide要稍低，但仍然有着较高的细胞存活率，具有很高的继续开发和研究价值。根据以上药理试验的结果，对所设计合成的目标化合物的构效关系作了初步的推测和总结。