药物性肝损害临床特点的研究

肝脏是机体处理体内代谢产物的重要器官，也是多数药物的解毒器官，药物和肝脏的关系非常密切。而药物性肝损害(drug induced liver injury，DILI)则是指药物和/或化学物质经呼吸道、消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。随着药物的广泛应用、新药的不断涌现和联合用药的增多，DILI已成为国内外常见且较严重的药源性疾病。 国内外有关发生DILI药物报道较多，常见的药物种类差别较大，对临床的提示作用非常有限；发生DILI的机制比较复杂，临床工作中如何快速判定肝损伤是否为药物所致，以及损伤的类型和程度，是临床工作者急需解决的问题；DILI与酒精性肝病(ALD)有时在临床上(包括实验室)有许多相似之处，并且容易混淆，但两者在治疗和预后方面存在很大的差异。 系统地研究DILI的临床特点，对DILI的预防、治疗和预后的判断具有重要的意义。 研究材料与方法： 1、登录CNKI网，选择中国期刊全文数据库，以“药物性肝损害”为关键词，时间限定为2003—2008年，下载与引起肝损害药物相关的全部文献及文献详细题录。阅读原文将文献分为病例分析和个案报道，将每篇文献报道的致肝损害药物及例数分别统计并汇总。 2、收集2004年7月∽2009年1月在中国医科大学附属第一医院消化内科收治住院的DILI患者共145例，对所有病例进行复习，剔除不符合诊断标准的病例后，共得到符合DILI诊断标准的病例105例。其中男性38例，女性67例。年龄19∽79(平均年龄49.16±15.92)岁。记录用药史、临床症状、体征、临床项目及治疗情况等。 3、收集2000年1月∽2004年12月的住院患者中，符合DILI诊断标准患者152例，年龄波动在18∽85岁，平均年龄45.84±15.73岁；符合ALD诊断标准的ALD患者181例，年龄波动在25∽78岁，平均年龄47.88±10.98岁。记录年龄、性别、身高、体重、发病年龄、入院日期、基础疾病、饮酒史和服药史，治疗前主要症状和主要实验室指标等。 4、统计学处理使用SPSS11.5统计软件对对各相关数据进行统计分析，设定P<0.05为统计学的显著性差异。 结果： 1、引起药物性肝损害常见药物分析 (1)共收集文献197篇，涉及的病例数为11643人次，其中病例分析96篇，个案报道101篇。中药致肝损害报道共22篇。抗甲状腺药物致肝损害报道12篇，个案报道中，抗结核药致肝损害报道最多(28篇)。 (2)导致DILI常见的药物中，抗结核药比例最高，其次是中药和抗生素，三者累计之和达69.75％。解热镇痛药、抗甲状腺药和抗肿瘤药物均在5％以上。三者之和达16.75％。病例分析中，抗结核药、中药和抗生素三者累计之和达63.33％；而在个案报道中，单纯抗结核药引起者即达67.8％。无论是个案报道，还是病例分析，中药和保健品引起的DILI均稳定在20％左右。 (3)8篇70例重症肝损害的文献报道中，病例分析、个案报道各4篇。导致重症DILI常见的药物众，近2/3病例是由中草药、抗结核药物和抗生素类，其中中草药就占据了近1/3，药物包括雷公藤及治疗病毒性肝病、类风湿关节炎、银屑病、肥胖等疾病的中草药和偏方；抗肿瘤药、免疫抑制剂和抗甲状腺药物也是引起重症DILI不可忽视的因素。 2、DILI的临床特点 (1)在临床上DILI的首发症状依次为：乏力(18.10％)、腹痛(18.10％)、黄疸(10.48％)、腹胀(10.48％)、发热(9.57％)、肝酶升高(9.52％)、尿黄(8.57％)、纳差(5.71％)、恶心(5.71％)、瘙痒(2.86％)、腹泻(1.90％)等。除黄疸外，大多数患者出现的临床症状往往认为是原发病所致，黄疸出来后才促使患者就诊。本组病例就诊时总胆红素超过正常者为71.43％(75/105)，仅有略超过一半的患者(56/105)就诊时出现明显的黄疸，仍然有28.57％的患者是以肝脏酶学增高而就诊，所以DILI比其他原因所致肝病的病程较长。 (2)根据肝功能实验结果，参照国际DILI分型标准，可将DILI分为3型。肝细胞型、肝内胆汁淤积型和混合型的比例分别为34.29％、25.7l％和40％，中草药导致的胆汁淤积型肝损伤的发病率明显高于肝细胞型的发病率(x2=54.11，P<0.001)。 (3)实验室检查中，DILI的生化检查明显不同于其他肝病，主要表现在酶学改变和胆红素排泄障碍，而且肝脏酶学与胆红素呈正相关，与肾功呈负相关。DILI早期对蛋白合成功能几乎无影响，但药物量大(如大剂量扑热息痛类或大量单味中草药)毒性大、晚期或严重肝坏死时蛋白变化就比较明显。 (4)各酶学间相互之比≥1，诊断DILI患者的阳性率无论是胞浆酶还是胆道酶均较高，尤其是AST，与其他酶(ALT、GGT和ALP)之比≥1，诊断DILI阳性率均超过60％。进一步进行卡方检验，可见反映肝细胞损伤的酶类(AST、ALT)与反应胆道酶类(GGT、ALP)之比对诊断DILI的阳性率大部分均有显著性的差异，而肝细胞酶之间、胆道酶之间的比值对诊断无意义。 3、DILI与ALD的临床差异 (1)两组患者常见临床症状发生率临床上，恶心、纳差、乏力、腹痛、腹泻、腹胀、出血、黄疸、瘙痒出现的百分比都比较高，腹痛、腹泻、腹胀及出血等症状在DILI中的发生率高于ALD，其中腹胀在两者间具有显著性差异(p<0.05)；而恶心、纳差、乏力、黄疸及瘙痒等症状在ALD中的发生率高于DILI，尤其乏力和黄疸在ALD患者中更突出(p<0.01)。 (2)实验室检查在两组病例中的差别DILI组中ALT、ALP、TBIL、ALB、PLT等均高于ALD；而WBC在ALD组明显高于DILI组。AST、GGT、RBC和MCV两者之间无明显差异。 (3)治疗结果的差别治疗2周后，ALD组经过戒酒、充分的营养支持和改善肝脏代谢药物后，大部分临床症状即有明显的恢复，生化学指标在4～6周基本恢复正常；DILI组的症状和体征恢复较慢，尤其是黄疸比较顽固，个别病例黄疸持续增高(尽管在治疗中)4周后才逐渐下降，ALP、GGT的复常时间一般为4～8周，TBIL的复常可延之3～6个月。 结论： 1、导致我国药物性肝损害常见的药物依次为抗结核药、中药和抗生素，三者累计之和达69.75％。 2、导致重症DILI常见的药物中，中草药就占据了近1/3，其次为抗结核药物和抗生素类，抗肿瘤药、免疫抑制剂和抗甲状腺药物也是引起重症DILI不可忽视的因素。 3、DILI早期的症状可能是以乏力、腹痛为主，皮肤黏膜黄染(或胆红素升高)可能是促使就诊的主要原因。 4、单纯生化学检查可粗略估计DILI的细胞损伤类型，即ALT增高反映肝细胞型，ALP、GGI增高反映胆道系统的损伤。 5、反映肝细胞损伤的酶类(AST、ALT)与反应胆道酶类(GGT、ALP)相互之比≥1，诊断DILI阳性率均超过60％，而肝细胞酶之间、胆道酶之间的比值对诊断无参考价值。 6、尽管临床症状在DILI和ALD中有重叠，但腹痛、腹泻、腹胀及出血等症状在DILI中的发生率高于ALD；其中腹胀在两者间具有显著性差异(p<0.05)；而恶心、纳差、乏力、黄疸及瘙痒等症状在ALD中的发生率高于DILI，尤其乏力和黄疸在ALD患者中更突出(p<0.01)。 7、DILI在临床上呈急性经过，所以反映细胞浆酶(ALT、AST)及反映胆汁分泌和排泄功能的指标(ALP、TBIL，)均较．ALD升高；ALD为慢性酒精中毒所致，除GGT(反映酒精损伤特异性酶)外，常导致蛋白合成功能下降，以及对血象各组分(WBC、MCV、PLT)的影响远高于DILI。 8、经过戒酒、充分的营养支持和改善肝脏代谢药物后，ALD组临床症状和实验室指标恢复比较快，而DILI组大部分症状和体征比ALD组恢复较慢，尤其是黄疸的复常可延之3～6个月。